18+

Статьи — Медицина — Именной синдром — Именной синдром

Синдром Имерслунд — Гресбека

Анна Колинько рассказывает об очень древней наследственной анемии

Синдром Имерслунд — Гресбека — это редкая рецессивно-наследуемая форма анемии, при которой нарушается всасывание витамина В12 в кишечнике и имеет место протеинурия. Более 50 лет назад болезнь практически одновременно описали норвежский педиатр — Ольга Имерслунд (Olga Imerslund, 1907–1987 гг.) и финский физик и клинический биохимик — Ральф Гресбек (Armas Ralph Gustaf Grasbeck (родился в 1930 году). Синдром Имерслунд — Гресбека чаще встречается среди народов, где распространены близкородственные браки или имело место резкое сокращение численности, т. е. снижение генетического разнообразия. По данным самого Гресбека и его коллеги доктора Харольда Броха (Dr. H. Broch), максимальная концентрация заболевших — на Ближнем Востоке, а в Европе и Северной Америке около половины случаев обнаруживаются среди недавних иммигрантов из Северной Африки и с Ближнего Востока (работа была опубликована в Human Mutation в 2004 году). Заболевание может манифестировать до 18 лет, но чаще всего это происходит в первые два года жизни ребенка. Ежегодно фиксируется 400–500 новых случаев ­болезни.
В большинстве случаев основа избирательной мальабсорбции витамина B12 и протеинурии — это мутация в одном из двух генов: кубилина (cubilin, CUBN) на хромосоме 10 или амнионлес (amnionless, AMN) на хромосоме 14. Оба белка входят в состав рецептора CUBAM энтероцитов и почечных канальцев, где рецептор отвечает за реабсорбцию ­белков.
 
В конце 2011 года в газете «Поиск» Российской академии наук появилась громкая новость — мутация в гене AMN, которая приводит к развитию синдрома Имерслунд — Гресбека, — вторая древнейшая мутация человека. Самой древней считается мутация муковисцидоза. Поломка в гене AMN возникла на Ближнем Востоке около 13 600 лет назад у одного человека, затем передавалась по наследству и в результате получила широкое ­распространение.
 
История открытия
Первым зарегистрированным случаем синдрома Имерслунд — Гресбека считается заболевание финского мальчика 11 лет. С двухлетнего возраста его лечили от мегалобластной анемии, которая периодически сопровождалась протеинурией. Случаем заинтересовался финский клинический биохимик Ральф Гресбек, который вместе с коллегой доложил о нем в Хельсинки на XII Северном педиатрическом конгрессе в 1958 году. Уже тогда они предположили, что нарушение всасывания витамина В12 связано с патологией рецепторов витамина в подвздошной кишке, и что, вероятно, повреждение почечных канальцев имеет тот же генез, поскольку энтероциты и эпителий канальцев во многом похожи. Чуть позже Гресбек встретился с подобными симптомами у студентки сестринского дела, что позволило ему связать эти два случая. И поскольку у девушки родители были близкими родственниками, он заключил, что, вероятно, имеет место наследственный характер ­синдрома.
 
Финские врачи во главе с Гресбеком досконально изучили оба случая. На основании полученных данных вышла публикация (Gräsbeck R. et al, B12 malabsorption and proteinuria in young people, Acta Med Scand, № 167, 1960), и в это же время стало известно, что в Норвегии аналогичный синдром у 10 пациентов из 6 семей описала педиатр Ольга Имерслунд в своей диссертационной работе (Imerslund O, Idiopathic chronic megaloblastic anemia in children, Acta Paediatr Scand Suppl, № 49, 1960). Все это позволило Имерслунд сделать следующие выводы: синдром наследуется аутосомно-рецессивно, секреция желудочного сока не нарушена, почечная функция, несмотря на протеинурию, не снижена. Кроме того, Имерслунд описала аномалии в мочевых путях (двойные мочеточники и подковообразная почка), однако доктор Брох, продолживший работу Имерслунд, не нашел связи синдрома с аномалиями развития мочевой системы. Наблюдаемые им 14 пациентов (6–46 лет) выделяли в сутки от 13 до 1460 мг белка (в среднем 750 мг). Диссертация Ольги так и не была принята, предположительно из‑за малого количества лабораторных ­данных.
 
После первых упоминаний об этом синдроме стали появляться всё новые и новые описания клинических случаев. К 1967 году было известно о 47 случаях. А к 2011 году было опубликовано 300 клинических случаев синдрома Имерслунд — Гресбека. В конце прошлого века были установлены генетические маркеры ­синдрома.
 
Этиология и патогенез
Один из ведущих симптомов — витамин-В12‑дефицитная (мегалобластная) анемия, поэтому синдром Имерслунд — Гресбека в МКБ относят к этому виду анемий. Напомним механизм поступления витамина B12 в кровь и его участие в биохимических ­процессах.
 
Витамин В12, получаемый человеком извне с пищей животного происхождения, называют внешним фактором Касла. Для его всасывания в кишечнике необходим внутренний фактор Касла — термолабильный гликопротеин с молекулярной массой порядка 50 000–60 000 дальтон, секретируемый париетальными клетками тела и дна желудка. В желудке витамин B12 высвобождается из пищи под действием соляной кислоты и соединяется с R-белком слюны. В двенадцатиперстной кишке R-белок расщепляется панкреатическими протеазами, и витамин B12 связывается с внутренним фактором (ВФ), что делает его устойчивым к действию протеолитических ферментов. Комплекс витамина В12 с ВФ затем абсорбируется в подвздошной кишке с помощью рецепторов в присутствии ионов кальция. Выйдя из энтероцита, витамин B12 в крови соединяется с белком-переносчиком транскобаламином и поступает в воротный кровоток ­печени.
 
Чистый витамин В12 в биохимических реакциях выступает как кофермент при синтезе тетрагидрофолиевой кислоты, метионина, тимина и, соответственно, белков и нуклеиновых кислот. Наиболее частая причина нарушения всасывания витамина B12 — атрофия слизистой желудка, при которой отсутствует секреция соляной кислоты, пепсина и внутреннего ­фактора.
 
При синдроме Имерслунд — Гресбека механизм нарушения всасывания витамина В12, по всей видимости, обусловлен наследственным изменением структуры белков, входящих в состав рецептора CUBAM, находящегося на поверхности энтероцитов и почечных ­канальцев.
 
Известно, что отсутствие абсорбции витамина происходит при нормальной секреции внутреннего фактора и антитела к внутреннему фактору не выявляются. Протеинурия остается после лечения больных витамином В12, т. е. в период гематологической ремиссии. При гистологическом исследовании почек в большинстве случаев патологических изменений обнаружить не удается. Изредка обнаруживают признаки хронического мембранозного ­гломерулонефрита.
 
 
Клиническая картина
Болеют дети обоих полов. Симптомы проявляются чаще всего до 2‑летнего возраста и, как правило, во втором полугодии первого года жизни, хотя встречаются редкие случаи, когда симптомы проявляются к 18‑летнему возрасту. Изредка синдром выявляется только при лабораторной ­диагностике.
 
Для развернутой клинической картины характерно поражение кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. У детей отмечают вялость или раздражительность, беспокойство; снижение аппетита вплоть до анорексии; замедление весовых прибавок, отставание в физическом развитии. Возможны тошнота, рвота, диарея. Повышена восприимчивость к инфекциям. Постепенно нарастает бледность кожных покровов и слизистых, появляется субиктеричность. Характерны афтозный стоматит, глоссит, ­гепатоспленомегалия.
 
Характерная особенность В12‑дефицитной анемии — мегалобластный тип кроветворения, когда нарушается синтез нуклеиновых кислот, созревание и дифференцировка ядер эритрокариоцитов отстают от созревания цитоплазматических структур, в частности гемоглобина. Одновременно нарушается дифференцировка и других клеток миелоидного ряда: мегакариобластов и ­миелобластов.
 
Также характерным признаком является фуникулярный миелоз — подострая комбинированная дегенерация спинного мозга с поражением задних и боковых канатиков. Наиболее ранние признаки миелоза — парестезии, атаксия, гипорефлексия, выпадение чувствительности. Иногда у больных могут развиваться психические нарушения и галлюцинации. Без лечения у пациентов наблюдаются периоды спонтанной клинической ремиссии, сменяющиеся рецидивами. Заместительная терапия витамином B12 приводит к устойчивой ­ремиссии.
Диагностика и лечение
 
Дети с небольшой протеинурией и поведенческими отклонениями могут иметь недиагностированный синдром Имерслунд — ­Гресбека.
www.nature.com
 
Мегалобластная анемия у детей — серьезный повод заподозрить синдром Имерслунд — Гресбека. Картина крови представляет собой сочетание анизоцитоза эритроцитов наряду с очень крупными (более 12 мкм в диаметре) клетками — мегалоцитами; резчайший пойкилоцитоз, повышенное насыщение эритроцитов гемоглобином — гиперхромия, появление полисегментированных нейтрофилов, гиперхромный, реже нормохромный характер анемии, тромбоцитопения, лейкопения. Степень цитопении может быть различной, редко отмечается снижение уровня всех трех форменных элементов крови. Решающее значение в диагностике принадлежит исследованию костного мозга, которое обнаруживает резкое увеличение в нем числа элементов эритроидного ряда с преобладанием мегалобластов. Протеинурия без поражения почек и нарушения их функции позволяет поставить клинический диагноз синдрома Имерслунд — Гресбека. Однако для подтверждения диагноза необходим генетический тест на мутации в генах CUBN и ­AHM.
 
Поскольку ведущий симптом — витамин-В12‑дефицитная анемия, лечение заключается в пожизненном назначении инъекций витамина B12. Терапия позволяет сохранять здоровье, расти и развиваться соответственно возрасту. Однако протеинурия сохраняется. Прогноз ­благоприятен.
 
Клинический случай
Итальянские ученные во главе с Жанпауло Де Филиппо в 2013 году описали случай синдрома Имерслунд — Гресбека у 25‑месячной девочки. Девочка родилась на 38‑й неделе путем кесарева сечения. Семейный анамнез не был отягощена по каким‑либо наследственным заболеваниям. Вес при рождении — 2,950 кг, рост — 49 см. Период новорожденности прошел без особенностей. Вскармливание искусственное с рождения, дополнительно получала только препараты витамина D. Рост и вес до 3 месяцев был в пределах нормы, после 3‑х месяцев девочка стала плохо набирать в весе, и рост перестал соответствовать возрастной норме. Психомоторное развитие было нормальным. В 21 месяц девочка начала терять аппетит, появился запор, плохо корректирующийся слабительными. К 24 месяцам она потеряла еще 200 г веса, началась рвота один раз в день в течение недели до госпитализации. На момент госпитализации девочка была вялой, бледной. Вес — 9,370 кг, рост — 85 см (25‑й процентиль, ниже среднего) и окружность головы — 49 см (75‑й процентиль, выше среднего). Пульс — 120 ударов в минуту, артериальное давление 80/50 мм рт. ст., а температура 36,6 °C. При аускультации легких и пальпации живота особенностей не выявлено, кожа сухая. Неврологический статус также без особенностей. Гематологические параметры указывали на макроцитарную анемию. Периферический мазок показал наличие нейтрофильных гранулоцитов увеличенного размера, с полисегментарными ядрами. Все остальные биохимические показатели были в норме (проверяли функции печени, почек и щитовидной железы, воспалительные маркеры, маркеры мальабсорбции и целиакии). Выделение с мочой общего белка и альбумина не превышало нормы. Лечение было начато с парентерального введения витамина В12 (500 мкг/день, в течение 5 дней) и привело к быстрому улучшению состояния, рвота прекратилась, аппетит улучшился. В течение последующих трех лет на фоне базовой терапии витамином В12 (1000 мкг/день, парентерально) девочка хорошо прибавляла в весе и росте, психомоторное развитие соответствовало возрасту. Гематологические параметры нормализовались и оставались стабильными. Для обоснования клинического диагноза был проведен генетический анализ генов АМН и CUBN. Пациентка оказалась гомозиготой по мутации гена ­АМН.
 

  1. Заболевания крови, Андрей Дроздов, 2008.
  2. Патофизиология Новицкого, Е. Д. Гольдберга. Том 2–2009.
  3. Gianpaolo De Filippo et al., Imerslund-Gräsbeck syndrome in a 25‑month-old Italian girl caused by a homozygous mutation in AMN, Italian Journal of Pediatrics, 2013, № 1.
  4. Stephan M. et al. Genetically heterogeneous selective intestinal malabsorption of vitamin B12: Founder effects, consanguinity, and high clinical awareness explain aggregations in Scandinavia and the Middle East, Human Mutation, 2004, № 23 (4).
  5. Kishan P. et al. Unusual Cause of Childhood Anemia: Imerslund Grasbeck Syndrome, J Lab Physicians, 2011, № 3 (2).

 

0 0 лайков 643 просмотра

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Facebook Twitter Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Читайте по теме

Под маской инфекционного гастроэнтерита

Пожилая женщина попала в стационар с желудочной и кишечной диспепсией

0 комментариев 0 лайков 182 просмотра

Редкие случаи туберкулеза внелегочных локализаций

0 комментариев 0 лайков 154 просмотра

Комментарии (0)

Оставить комментарий

Отменить

Не вижу картинку