Тяжелый пациент

По материалам: Vancomycin-induced Henoch-Schönlein purpura: a case report. Stanislas Bataille et al. Journal of Medical Case Reports 2012, 6:106

Автор перевода: Александра Варшал

История болезни

Дегидратация была вызвана недельной диареей. Из анамнеза: 15 лет назад в связи с транспозицией магистральных артерий больному была проведена пересадка сердца, и все эти годы он принимал нефротоксичные ингибиторы кальциневрина для подавления реакции «трансплантат против хозяина», что привело к развитию ХПН, в настоящее время находящейся в терминальной стадии. Гемодиализ пациенту не проводился. До обращения в стационар скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была существенно снижена, отмечалась умеренная протеинурия 0,56 г в сутки (норма 0,03–0,05 г в сутки), гематурии не было. Пять лет назад пациент перенес ишемический инсульт. Недавняя ЭхоКГ выявила застойную сердечную недостаточность с ФВ левого желудочка 30% и легочной гипертензией. Аллергии и анафилаксии в анамнезе не было.

При поступлении пациент жаловался на жидкий стул до 10 раз в сутки без прожилок крови и слизи и повышение температуры до 38 градусов. Был заподозрен гастроэнтерит инфекционной природы. Пациенту были назначены: циклоспорин (45 мг 2 раза в день), преднизолон (5 мг/день) и антибиотики: цефтриаксон внутривенно (1 г/день) и ципрофлоксацин per os (500 мг/день).

У больного после восполнения потерянной жидкости появились симптомы сердечной недостаточности, улучшения функции почек не наблюдалось, поэтому с пятого дня госпитализации был подключен прерывистый гемодиализ. На девятый день диарея все еще не прекратилась. Несмотря на антибиотикотерапию, начался сепсис. КТ брюшной полости выявила каловый перитонит, развившийся на фоне перфорации дивертикула толстой кишки. В посевах крови — рост Bacteroides fragilis. Больному была проведена операция Гартмана (резекция верхне-ампулярного отдела прямой кишки и дистального отдела сигмовидной кишки с выведением проксимального ее конца на переднюю брюшную стенку и ушиванием с погружением в малый таз дистального отдела,— прим. редактора) и сменены антибиотики — пиперациллин/тазобактам (4 г дважды в день) (рисунок 1).

На 24‑й день госпитализации пациент был в удовлетворительном состоянии. Нормализовалась температура, прекратилась диарея, отмечена положительная динамика клинических анализов, пиперациллин/тазобактам был отменен. Но на 27 день вновь началась лихорадка. Повторная КТ брюшной полости выявила околопеченочный абсцесс, и мы вынуждены были опять назначить курс антибиотиков — пиперациллин/тазобактам (по 4 г дважды в день), гентамицин (1 инъекция в сутки) и ванкомицин (1 инъекция при каждом гемодиализе). На 36 день лихорадка спала и околопеченочный абсцесс разрешился (по данным третьей КТ). Антибиотики отменили на 41‑й день госпитализации, после 15‑дневного курса.

В последний день курса антибиотиков у пациента появились геморрагии на тыльной стороне стоп, в области коленных и локтевых сгибов (рисунок 2). Одновременно появились артралгии в области высыпаний и макрогематурия, температура сохранялась нормальной. Эта новая вспышка сопровождалась синдромом системной воспалительной реакции (СИРС) — C-реактивный белок был повышен до124 мг/л (при норме <3 мг/л). В связи с этим мы опять назначили внутривенно гентамицин, цефтриаксон и валацикловир. Ванкомицин при гемодиализе продолжили. ЭхоКГ эндокардита не выявила. Детальные анализы на вирусные, бактериальные и грибковые инфекции дали отрицательные результаты. Также с целью дифференциальной диагностики мы провели исследование антинуклеарных АТ, криоглобулина, криофибриногена, уровня комплемента и иммуноглобулинов в электрофорезе белков. Были выявлены повышение титра антинуклеарных антител (титр 1:200) и уровня поликлонального IgA (4,71 г/л; норма: 0,88–4,1 г/л). Биопсия кожи, проведенная на четвертый день после появления высыпаний, показала картину лейкоцитокластического некротического васкулита капилляров дермы (рисунок 3), с лимфоцитарной и нейтрофильной инфильтрацией пространства вокруг и внутри кровеносных сосудов и фибриновыми тромбами внутри сосудов с признаками васкулита. Иммунофлюоресцентный анализ выявил отложения IgM и C3 в стенках капилляров.

На 53‑й день госпитализации, т. е. спустя 12 дней после первых высыпаний, у пациента начался артрит правого коленного и левого локтевого суставов. Артрит прошел самостоятельно через 48 часов, и мы не стали делать пункцию сустава.

На 58‑й день госпитализации началась вторая волна пурпуры — появились высыпания на обеих ногах, сопровождавшиеся артралгиями, и макрогематурия. Все бактериологические и вирусные тесты были отрицательными, и мы отменили антибиотики, которые пациент продолжал получать. КТ показала отсутствие каких‑либо абсцессов и аденопатий, однако был выявлен асцит (при пункции — стерильная жидкость). На третий день после второй волны высыпаний опять взяли биоптат кожи. Биопсия кожи показала тот же самый лейкоцитокластический кожный васкулит с эозинофильной инфильтрацией, однако на сей раз отложения в стенках сосудов состояли из IgA and C3 (рисунок 3). После прекращения курса антибиотиков самочувствие постепенно восстановилось, исчезли пурпура, артриты и гематурия. В течение восьми месяцев наблюдения рецидивов васкулита не было.

Обсуждение

Васкулит Шенлейна-Геноха (ШГВ) — это системный васкулит, при котором поражаются мелкие сосуды, в стенках сосудов обнаруживают отложение иммунных комплексов, содержащих в основном IgA. Могут поражаться сосуды кожи, кишки и гломерулярных клубочков, часто появляется пурпура, боль в животе, гематурия, артралгии или артриты [1]. ШГВ чаще страдают дети, но могут заболеть и взрослые [1].

Недавно были утверждены критерии ШГВ у детей — это наличие пурпуры на нижних конечностях в сочетании хотя бы с одним из четырех критериев: боль в животе, данные гистопатологического исследования (отложения IgA), артриты или артралгии и вовлеченность почек [2].

У нашего пациента одновременно появились пурпура, артриты и макрогематурия, что подтверждает диагноз ШГВ. Повышенный уровень IgA в крови соответствует установленному диагнозу.

Хронология событий была абсолютно типичной для ШГВ — макрогематурия появлялась одновременно с высыпаниями и проходила через несколько дней. Поскольку пациент находился на гемодиализе, мы не могли оценить выраженность васкулита в сосудах почек.

Первая биопсия кожи выявила лейкоцитокластический васкулит и отложения IgM (рисунок 3). Специфический лейкоцитокластический васкулит кожи — это основной симптом ШГВ [1], обычно, правда, он вызван отложениями IgA. Однако в случае отсроченной биопсии и при вовлеченности почек могут быть обнаружены и отложения IgM (как у нашего пациента) [3]. И, действительно, повторная биопсия кожи, сделанная сразу после появления новых высыпаний, показала депозиты IgA, что полностью подтверждает диагноз ШГВ. Микроскопия также выявила эозинофильную инфильтрацию в очаге воспаления, что согласуется с аллергическими механизмами развития ШГВ.

Патогенез ШГВ не выяснен до конца, полагают, что он связан с выработкой ненормальных, гликозилированных IgA, не разрушающихся в печени в достаточной степени и формирующих макромолекулы, которые циркулируют в крови и откладываются в стенках сосудов, вызывая васкулит [1]. В большинстве случаев ШГВ возникает первично, реже имеет этиологическую связь с инфекциями, приемом лекарств [4] или неоплазией [1].

У нашего пациента, скорее всего, ШГВ был связан с применением антибиотиков. Инфекционная этиология маловероятна, поскольку первые высыпания не сопровождались лихорадкой. Никакой бактериальной, вирусной и грибковой инфекции не было найдено, хотя был сделан исчерпывающий спектр анализов, кроме того пурпурные высыпания повторились на фоне антибиотикотерапии и исчезли при отмене антибиотиков. Наконец, в биоптате были обнаружены эозинофилы.

По данным литературных источников, отмечена связь возникновения ШГВ с кларитромицином, карбидопой, цитарабином, эналаприлом/лизиноприлом, ципрофлоксацином, ацетилсалициловой кислотой, кокаином, ингибиторами холинэстеразы, карбамазепином и стрептокиназой [1].

У нашего пациента динамика васкулита была связана с ванкомицином: обе атаки начинались на 15‑й день от начала введения ванкомицина, а после прекращения этого антибиотика ШГВ проходил. В литературе описаны случаи васкулитов, вызванных гентамицином, они начинались на 1–27 день от начала терапии [4–9].

В пяти случаях это были изолированные лейкоцитокластические кожные васкулиты [5–8], в одном случае волчаночно-подобный синдром [9]. Насколько нам известно, ранее был описан только один случай ШГВ на фоне терапии ванкомицином [4]. Это был пациент со стрептококковой инфекцией, у которого развился ШГВ и гистологически подтвержденный острый интерстициальный нефрит. Поскольку больной имел сохранную функцию почек, нефрит проявил себя олигурической ОПН. Авторы предположили, что ШГВ был запущен анафилактической реакцией или высвобождением гликопротеидов стафилококка.

Заключение

Следует помнить, что целый ряд препаратов может спровоцировать развитие системных васкулитов. Ванкомицин — широко используемый антибиотик, и ассоциированный с ним васкулит Шенляйна-Геноха нуждается в дальнейшем обсуждении.

Подписи к рисункам Рисунок 1. Развитие событий во времени. Вертикальные подписи — снизу: антибиотикотерапия, сверху: клинические события. Подписи над шкалой времени слева направо: начало гемодиализа; операция Гартмана; околопеченочный абсцесс; геморрагические высыпания; гематурия; артралгии; артрит. Шкала времени: дни госпитализации. Подписи под шкалой времени: цефтриаксон, гентамицин, пиперациллин/тазобактам, ванкомицин. * — биопсия кожи Рисунок 2. Первые геморрагические высыпания на ступнях (А), локтях (B) и коленях (C) Рисунок 3. (A, B) Вторая биопсия (проведена спустя несколько часов после появления высыпаний) выявила кожный лейкоцитокластический васкулит с эозинофильной инфильтрацией. # Периваскулярные клетки воспаления; * капилляры дермы.

Список литературы: 1. Davin JC, Weening JJ: Henoch-Schönlein purpura nephritis: an update. Eur J Pediatr 2001, 160:689–695. 2. Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, Buoncompagni A, Lazar C, Bilge I, Uziel Y, Rigante D, Cantarini L, Hilario MO, Silva CA, Alegria M, Norambuena X, Belot A, Berkun Y, Estrella AI, Olivieri AN, Alpigiani MG, Rumba I, Sztajnbok F, Tambic-Bukovac L, Breda L, Al-Mayouf S, Mihaylova D, Chasnyk V, Sengler C, Klein-Gitelman M, et al: Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis 2010, 69:798–806. 3. Takeuchi S, Soma Y, Kawakami T: IgM in lesional skin of adults with Henoch-Schönlein purpura is an indication of renal involvement. J Am Acad Dermatol 2010, 63:1026–1029. 4. Michail S, Vaiopoulos G, Nakopoulou L, Revenas C, Aroni K, Karam P, Stathakis C, Thosios T: Henoch-Schoenlein purpura and acute interstitial nephritis after intravenous vancomycin administration in a patient with a staphylococcal infection. Scand J Rheumatol 1998, 27:233–235. 5. Heijnen EB, Bentala M, van der Meer NJ: Purpura in a patient receiving vancomycin: a leukoclastic vasculitis? J Cardiothorac Vasc Anesth 2011, 25:390–391. 6. Felix-Getzik E, Sylvia LM: Vancomycin-induced leukocytoclastic vasculitis. Pharmacotherapy 2009, 29:846–851. 7. Marshall C, Street A, Galbraith K: Glycopeptide-induced vasculitis: crossreactivity between vancomycin and teicoplanin. J Infect 1998, 37:82–83. 8. Rawlinson WD, George CR: Vancomycin-induced vasculitis. Med J Aust 1987, 147:470. 9. Markman M, Lim HW, Bluestein HG: Vancomycin-induced vasculitis. South Med J 1986, 79:382–383. 10. Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G: Imputation of the unexpected or toxic effects of drugs. Actualization of the method used in France. Therapie 1985, 40:111–118.