Хронический кашель: причина и лечение

Хронический кашель является одной из частых причин обращения к врачу, а также за консультацией в аптеку. При этом, дифференциальный диагноз эозинофильного бронхита с классическим и кашлевым вариантом бронхиальной астмы представляет собой непростую задачу. Ученые-фармакологи продолжают активно работать над этой проблемой. Так, российские исследователи Б. А. Черняк, И. Н. Трофименко и И. И. Воржева провели анализ имеющейся литературы по этому вопросу и в 2023 году опубликовали работу «Эозинофильный бронхит как причина хронического кашля: диагностика и лечение». Публикация представляет собой практический интерес не только для врачей-клиницистов, но и для работников первого стола. Проведём её краткий обзор — надеемся, что изложенные в ней данные помогут нашим читателям актуализировать свои знания по указанному вопросу и пригодятся вам в работе.

Введение

По данным авторов работы, хронический кашель (ХК) остаётся одной из самых распространённых жалоб у пациентов, обращающихся за медицинской помощью [1, 2]. Установить причину ХК удаётся не всегда, а в 33–46 % она остаётся неуточненной [3–6].

Почти у половины всех пациентов с ХК отмечается эозинофильное воспаление нижних дыхательных путей (НДП) [7, 8]. Среди причин такого состояния чаще всего выступает классическая бронхиальная астма (КБА), кашлевой вариант бронхиальной астмы (КВБА) и эозинофильный бронхит (ЭБ), который часто обозначают как неастматический эозинофильный бронхит [8, 9].

Признаками ЭБ является эозинофилия в анализах мокроты при отсутствии бронхиальной гиперреактивности и обструктивных изменений по данным спирометрии, а также хороший эффект от лечения глюкокортикостероидами (ГКС) [10].

По данным научных исследований было выяснено, что эозинофильный бронхит является одной из ведущих причин хронического кашля, уступая по частоте только бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) [11, 12].

ЭБ является наиболее распространённой причиной (38 %) эозинофилии нижних дыхательных путей. Для сравнения: на долю ХОБЛ, БА и их сочетаний приходится соответственно 31 %, 11 % и 20 % случаев [12]. При этом высокий уровень эозинофилии в анализах мокроты сочетается с нормальным или незначительно повышенным уровнем эозинофилов в крови [11, 12].

Этиология и патогенез эозинофильного бронхита

Среди вероятных причин ЭБ [1] выделяют атопическую аллергию, экологические факторы, профессиональные вредности [7, 13, 14], а также влияние лекарственных средств (ЛС).

В литературе есть описание случаев ЭБ, связанных с приёмом буцилламина при ревматоидном артрите (РА), месалазина при язвенном колите и лефлуномида при лёгочном саркоидозе [15–17].

Когда причина не ясна, говорят об идиопатической форме заболевания. Авторы работы уточняют, что патогенез ЭБ связан с иммуноопосредованным хроническим эозинофильным воспалением Т2–типа [18–21].

Биопсия бронхов больных показывает, что эозинофильный бронхит и бронхиальная астма имеют как схожие черты [18, 20, 22, 23, 24, 25] эозинофильного воспаления, так и существенные различия в течении этого процесса [25, 26].

Основное отличие эозинофильного бронхита от астмы состоит в нормальной бронхиальной реактивности, которая обусловлена отсутствием или низким содержанием мастоцитов в гладкомышечной ткани НДП.

Что же тормозит поступление мастоцитов в гладкомышечную оболочку бронхов и развитие бронхоспазма? Авторы работы приводят данные о том, что это простагландин Е2, уровень которого у пациентов с эозинофильным бронхитом значительно выше, чем у пациентов с БА [29, 30].

Диагностика

Большинство случаев эозинофильного бронхита развивается в среднем возрасте в отсутствие курения, но есть описание дебюта болезни и у детей [31]. Хронический кашель при ЭБ имеет непродуктивный или малопродуктивный характер [8, 11].

В этом случае характерна эозинофилия нижних дыхательных путей, которая подтверждается анализами индуцированной мокроты [27]. Высокий уровень эозинофилии (>3 %) в мокроте сочетается с нормальным или незначительно повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови.

По данным авторов, важно определить уровень FeNO у пациентов с ЭБ, так как он отличается меньшей чувствительностью и непостоянной величиной специфичности от аналогичного показателя у пациентов с классической бронхиальной астмой [32, 33].

Для эозинофилного бронхита характерно также отсутствие бронхообструкции, подтверждаемое нормальными показателями спирометрии. Отмечается эозинофильная инфильтрация слизистой бронхов в виде диффузных узелковых образований [34].

Основные критерии отличия ЭБ от КБА и КВБА можно увидеть в таблице, составленной авторами оригинального исследования [9, 30, 35, 36, 37, 38]:

При компьютерной томографии (КТ) отмечаются сходные признаки поражения дистальных отделов НДП (центрилобулярные узелки и «воздушные ловушки»), что не даёт использовать лучевые методы для дифференциальной диагностики ЭБ и БА [1, 27, 39].

Таким образом авторы формулируют основные критерии диагноза эозинофильного пробнхита [8, 11]:

• непродуктивный или малопродуктивный ХК;
• показатели спирометрии в пределах нормы;
• отсутствие обратимости бронхиальной обструкции;
• отрицательный бронхопровокационный тест с метахолином;
• эозинофилия мокроты (>3 %);
• терапевтический ответ на ГКС;
• отсутствие иных причин ХК.

Лечение эозинофильного бронхита

Как отмечают авторы работы, при лечении ЭБ в первую очередь необходимо устранение контакта с причинно-значимым фактором [8, 13]. Из лекарственных средств (ЛС) в качестве терапии 1 линии рекомендованы ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), как препараты 2 ряда — антилейкотриеновые ЛС [40, 41].

Через месяц терапии препаратами 1 линии у большинства пациентов отмечается уменьшение кашля и снижение количества эозинофилов в мокроте [42, 43]. При анализе эффективности применения ИГКС в зависимости от сроков терапии [43] было установлено, что при прекращении использования будесонида через месяц риск рецидива ЭБ на протяжении года составил 41,9 % в сравнении с 10,7 % у пациентов с длительностью лечения 4 месяца. Авторы работы представляют наглядные данные на рисунке 2:

Аналогичные результаты были получены в ходе других подобных исследований [44].

Среди препаратов второй линии, по данным авторов исследования, хорошо зарекомендовал себя монтелукаст [41, 45, 46]. Так, при его добавлении к ИГКС после 2‑недельной терапии определялось более выраженное уменьшение кашля в сравнении с монотерапией. Аналогичные результаты были получены при оценки присоединения монтелукаста через 4 недели от начала лечения.

Если за основу оценки эффективности комбинированной и монотерапии брать уровень эозинофилов в мокроте, то преимуществ комбинированной терапии в ранние сроки лечения не отмечалось. Через 4 недели количество пациентов с нормальным уровнем эозинофилов в мокроте в комбинированной группе было больше, чем в группе монотерапии — 51,5 % и 25,0 % соответственно [46].

Результаты приведённых исследований говорят о высокой эффективности монотерапии ИГКС и комбинированной терапии у пациентов с ЭБ. Оптимальная длительность лечения официально не определена. При краткосрочности терапии отмечается высокий риск рецидива [43].

Уменьшение интенсивности кашля и снижение количества эозинофилов в мокроте через месяц лечения не вызывало уменьшение уровня клеток-предшественников эозинофилов в мокроте. Не было чёткой корреляции между количеством клеток-предшественников эозинофилов и эозинофилами мокроты у пациентов с эозинофильным бронхитом [47].

При персистирующем эозинофильном воспалении и кашле, устойчивом к терапии высокими дозами ИГКС, может понадобиться системная терапия ГКС [48]. Следует подчеркнуть, что у некоторых пациентов эозинофилия мокроты может оставаться в бессимптомный период [1].

Приведённые результаты говорят, что для профилактики рецидивов требуется более продолжительная терапия ЭБ (не менее 4 месяцев). Снижение интенсивности кашля и уменьшение уровня эозинофилов в мокроте при краткосрочном курсе лечения не свидетельствуют о стойкой эффективности проводимой фармакотерапии.

Эволюция эозинофильного бронхита

Как отмечают авторы работы, течение ЭБ вариабельно. Существуют риски развития обструкции дыхательных путей, включая бронхиальную астму у пациентов с рецидивирующим течением ЭБ. Так, показатели объёма форсированного выдоха на 9‑м и 12‑м месяцах исследования были существенно ниже в группе ЭБ с рецидивами, чем в группе без них [49].

Из 32 пациентов, наблюдавшихся с эозинофильным бронхитом в течение 1 года, только у 1 было отмечено полное исчезновение симптомов, у 72 % пациентов сохранялась постоянная симптоматика с воспалением НДП, у 9 % — развилась БА с характерной клиникой, у 16 % — сформировалась обструкция бронхов [48].

Предполагается, что ЭБ предшествует эозинофильному типу ХОБЛ. У 30–40 % пациентов с ХОБЛ отмечалась эозинофилия мокроты. Это объясняет наличие у части пациентов с ХОБЛ эозинофильного воспаления нижних дыхательных путей, ассоциированного с предшествующим эозинофильным бронхитом [50, 51].

Прогрессирующая необратимая обструкция НДП может развиваться из‑за их ремоделирования, вторичного по отношению к стойкому эозинофильному воспалению в бронхах на фоне неадекватной терапии ГКС [49]. В итоге авторы приходят к выводу, что ранняя диагностика и эффективное лечение ЭБ имеют решающее значение для дальнейшего прогноза заболевания.