Лидокаин и компания

Местные анестетики, появившись во второй половине XIX века, прочно заняли свою нишу в лечении боли. На данный момент существует около 14 соединений, обладающих местноанестезирующей активностью, но фармацевтические специалисты сталкиваются, как правило, лишь с несколькими МНН этой группы. Им мы и уделим внимание в материале, посвящённом фармакологическим свойствам топических анестетиков.

Механизм действия

Известно, что местные анестетики обратимо снижают возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение импульсов в нервных волокнах в зоне введения. Механизм их действия достаточно хорошо изучен. Все препараты представляют собой сложные эфиры или амиды:

• аминоэфиры новокаин, прокаин и тетракаин;
• аминоамиды лидокаин, мепивакаин, прилокаин, бупивакаин, левобупивакаин и ропивакаин.

Содержащиеся в структуре аминогруппы (исключение — бензокаин) делают местные анестетики слабыми основаниями. За счёт этого они могут находиться в двух состояниях: ионизированном и неионизированном. Первое — гидрофильное, в нём молекула может проникать в клетку только по специальным каналам, однако является реактогенной и имеет свойство связываться с рецепторами мембраны, в частности, ионных каналов [1].

Неионизированное состояние характеризуется липофильностью молекулы. В таком состоянии анестетик способен свободно проходить через клеточные мембраны, представляющие собой билипидный слой, или через оболочку аксона. В цитоплазме проходит ионизация, сопровождающаяся образованием катионов анестетика, которые, в свою очередь, связываются с рецепторами внутренней части Na⁺-каналов и блокируют их. Это приводит к подавлению механизма деполяризации мембраны, что влечёт невозможность достижения порогового потенциала и нарушает проведение нервного импульса [1].

Выделяют несколько ключевых свойств местных анестетиков [1, 2]:

• мощность определяется константой диссоциации, а также способностью растворяться в жирах и, соответственно, проходить через клеточную мембрану;
• длительность латентного периода, представляющая собой время от введения препарата до развития анестезирующего эффекта — этот показатель определяется концентрацией раствора и константой диссоциации;
• длительность эффекта, которая зависит от стойкости связи с рецепторами Na+-каналов, константы диссоциации, скорости локального кровотока и скорости разрушения вещества в организме;
• токсичность, связанная с концентрацией и объёмом препарата, его липофильностью; также зависит от способности анестетиков связываться с белками крови — связанные препараты нетоксичны.

Фармакокинетические свойства

Степень всасывания топических анестетиков зависит от зоны введения: чем больше сосудов в ней расположено, тем она выше. В хорошо снабжаемых органах проникновение препаратов в системный кровоток максимально, в связи с чем есть вероятность развития резорбтивного эффекта. Кроме того, сосудорасширяющие свойства местных анестетиков ещё более усиливают их всасывание. Избежать этого эффекта позволяет одновременное введение раствора эпинефрина [3].

Фармакокинетика местных анестетиков определяется ещё, как минимум, тремя факторами. Прежде всего, это возраст пациента: клиренс препаратов этой группы с возрастом снижается за счёт ухудшения органного кровотока. Кроме того, возрастные изменения включают истончение миелиновых оболочек и аксональную дегенерацию, что повышает чувствительность аксонов к действию препаратов. Поэтому средние дозы местных анестетиков у пациентов старше 65–70 лет рекомендуется снижать на 10–20 %. Следует также учитывать возможность кумуляции при повторных болюсных введениях [2, 3].

Фармакокинетика препаратов изменяется у пациентов с печёночной недостаточностью. В терминальной стадии заболевания клиренс местных анестетиков значительно снижается, а вот плазменная концентрация практически остаётся прежней. Несмотря на это при повторных введениях необходимо снижать средние рекомендуемые дозы на 20–50 % [3].

При беременности на фоне повышенного синтеза прогестерона увеличивается проницаемость нейрональных мембран для местных анестетиков и снижается их связывание с протеинами плазмы. В результате увеличивается риск системной токсичности, особенно при использовании бупивакаина [3].

Системные эффекты топических анестетиков

Местные анестетики, наряду с классическим местноанестезирующим, проявляют ряд системных эффектов.

Противовоспалительный эффект

На сегодняшний момент подтверждена способность местных анестетиков воздействовать практически на все звенья воспалительного каскада, включая адгезию клеток воспаления нейтрофилов и моноцитов к эндотелию, а также трансэндотелиальную миграцию, фагоцитоз и высвобождение медиаторов воспаления — интерлейкинов-1 и –8, фактора некроза опухоли альфа и др. [4]. Так, показано, что местные анестетики, в частности ропивакаин, подавляют воспаление при эндотоксин-индуцированном остром повреждении лёгких [5].

В работе Cassuto J. et al. продемонстрировано, что выраженный противовоспалительный эффект местных анестетиков, в некоторых аспектах превосходящий таковой у НПВП и стероидов и при этом лишённый присущих последним побочных эффектов, может быть существенной предпосылкой для включения анестетиков в схемы терапии целого ряда патологий, связанных с воспалением [4]. Противовоспалительное действие местных анестетиков обусловливает и его антиноцицептивные свойства.

Антиноцицептивный эффект

Большинство медиаторов воспаления принимает участие в механизмах формирования острого послеоперационного болевого синдрома. Снижение их выброса обеспечивает антиноцицептивный эффект [2].

Антиаритмический и антитромботический эффекты

Влияя на мембраны клеток миокарда, местные анестетики повышают порог возбудимости и увеличивают рефрактерный период. В больших дозах препараты оказывают кардиодепрессивное действие и замедляют внутрисердечную проводимость. Зафиксированы случаи блокады нервно-мышечной передачи [3].

За счёт ограничения входа Ca²⁺ в клетку или мобилизации его из клеточных депо местные анестетики проявляют антитромботический эффект [2].

Нейропротективный эффект

В ряде экспериментальных исследований был подтверждён нейропротективный эффект местных анестетиков, в частности, лидокаина при внутривенном введении в антиаритмических дозах. Так, показано, что инфузия низких доз лидокаина в течении 30 минут перед экспериментальной локальной церебральной ишемией значительно уменьшает площадь зоны инфаркта мозга и в целом улучшает неврологический прогноз [6]. Нейропротективный эффект был зарегистрирован и после развития экспериментальной ишемии. Он проявлялся в увеличении количества выживших нейронов, улучшении неврологического исхода и уменьшении постишемического снижения массы тела.

Механизм нейропротективного действия местных анестетиков изучен недостаточно. Предполагается, что на раннем этапе развития гипоксии резко увеличивается вхождение Na⁺ в клетку, что приводит к быстрой деполяризации и повреждению нейронов. Натриевый дисбаланс оказывает влияние на внутриклеточный уровень кальция, АТФ и возбуждающих аминокислот — глутамата и аспартата [7]. Кроме того, местные анестетики устраняют гипоперфузию коры и постравматический моторный дефицит за счёт удаления свободных радикалов, а также снижают потребность мозга в кислороде и глюкозе [2].

Стимуляция ЦНС, характерная для местных анестетиков, может приводить к появлению беспокойства, тремора, иногда — судорог. После фазы возбуждения начинается фаза торможения с сонливостью, угнетением сознания и депрессией дыхательного центра [3].

Антимикробный эффект

Механизм антимикробного действия местных анестетиков остаётся изученным недостаточно. Доказано положительное влияние местных анестетиков в снижении риска хирургической инфекции. Предположительно оно достигается за счёт улучшения перфузии тканей при симпатической блокаде при любой регионарной анестезии. Восстановление микроциркуляции в области операционной раны ускоряет течение репаративных процессов, а также способствует реализации нормальных механизмов собственной антибактериальной защиты организма [2].

Сегодня доказано, что местные анестетики обладают антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми свойствами. Они усиливаются с увеличением дозы препаратов, достигая при высоких концентрациях бактерицидного или фунгицидного эффекта.

Аллергические реакции на местные анестетики

В основе аллергии на местные анестетики лежат специфические иммунологические механизмы. Чаще аллергическая реакция развивается после предварительной сенсибилизации [8].

Известно, что местные анестетики эфирной группы более аллергенны, чем амидной, в связи со способностью образовывать метаболит типа парааминобензойной кислоты [9]. Среди анестетиков эфирной группы часто отмечаются перекрёстные аллергические реакции. Они возможны и между препаратами аминоамидной группы — лидокаином, прокаином и мепивакаином, обладающими схожей структурой. А вот перекрёстные реакции между анестетиками первой и второй группы отсутствуют.

Отдельные местные анестетики

Лидокаин — самый известный представитель группы, широко применятся в концентрации 1–3 %. По анестезирующей активности превосходит новокаин в 2,5 раза и действует вдвое продолжительней (2–4 часа). Резорбтивное действие проявляется в противосудорожном и антиаритмическом эффекте [10].

Дикаин (тетракаин) — по анестезирующему эффекту превосходит новокаин в 8 раз, однако и токсичность дикаина в 10 раз выше по сравнению с новокаином. Поэтому он применяется только для анестезии слизистых оболочек в ЛОР-практике [10].

Артикаин — анестетик, отличительной особенностью которого является неспособность проникать через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Это связано с относительно плохой проницаемостью сосудистого эндотелия для артикаина. Кроме того, препарат хорошо переносится, что позволяет применять его у детей и беременных [10]. В некоторые препараты артикаина для продления действия добавляют эпинефрин.

Мепивакаин — анестетик, сравнимый по силе действия и токсичности с лидокаином. В отличие от других представителей группы, он не расширяет, а сужает сосуды [10].

Бупивакаин превосходит по силе действия новокаин в 4–8 раз, считается одним из самых длительно действующих местных анестетиков. Однако токсичность бупивакаина выше по сравнению с новокаином в 5–6 раз [10].

Прокаин, наряду с местноанестезирующим, оказывает ганглиоблокирующее действие, снижая чувствительность ацетилхолиновых рецепторов и спазм гладкой мускулатуры. Его применяют для проведения различных видов блокад, а также инфильтрационной и проводниковой анестезии. Считается одним из наименее токсичных анестетиков, однако часто вызывающим аллергические реакции [3].