Сахарный диабет

Текст:

Роза Исмаиловна Ягудина, д.ф.н., проф., зав. кафедрой организации             лекарственного обеспечения и фармакоэкономики и зав. лабораторией фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Евгения Евгеньевна Аринина, к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Сахарный диабет (СД) — это эндокринно-обменное заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, сопровождающейся нарушением всех видов обмена веществ, которые обусловлены абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, развивающейся вследствие генетической предрасположенности к воздействию многих эндогенных и экзогенных факторов.

Первые сведения о сахарном диабете появились в III веке до н. э. С ним были знакомы врачи Древнего Египта, Греции, Рима и средневековой Европы. Римский врач Аретиус (II век н. э.) так описывал болезнь: «Диабет – ужасное страдание, не очень частое среди мужчин, растворяющее плоть и конечности в мочу. Пациенты, не переставая, выделяют воду непрерывным потоком, как сквозь открытые водопроводные трубы. Жизнь коротка, неприятна и мучительна, жажда неутолима, прием жидкости чрезмерен и не соразмерен огромному количеству мочи из-за еще большего мочеизнурения. Ничего не может удержать их от приема жидкости и выделения мочи. Если ненадолго они отказываются от приема жидкости, у них пересыхает во рту, кожа и слизистые становятся сухими. У пациентов отмечается тошнота, они возбуждены, и в течение короткого промежутка времени погибают». Лечение сахарного диабета зависело от степени тяжести заболевания и возраста пациента. Если больным являлся ребенок или молодой человек с инсулинозависимым сахарным диабетом, то он был обречен на быструю гибель от диабетической комы. Если же болезнь развивалась у взрослого человека в 40–45 лет и старше (по современной классификации – это инсулиннезависимый сахарный диабет), то такого пациента лечили, а точнее поддерживали в нем жизнь с помощью диеты, физических упражнений и фитотерапии.

В 1776 году английский врач Добсон (1731–1784 годы) определил, что сладковатый вкус мочи больных связан с наличием в ней сахара, с этой даты диабет и стал называться сахарным диабетом. В 1841 году был впервые разработан метод определения сахара в моче. Затем научились определять уровень сахара в крови, а уже в 1921 году удалось получить первый инсулин. В 1922 году инсулин был использован для лечения больного сахарным диабетом. В 1956 году были изучены свойства некоторых препаратов сульфонилмочевины, способных стимулировать секрецию инсулина. В 1960 году была установлена химическая структура инсулина человека. В 1979 году был осуществлен полный синтез человеческого инсулина методом генной инженерии.

Типы сахарного диабета

Первый тип сахарного диабета связан с дефицитом инсулина и называется инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД). Поврежденная поджелудочная железа не может справляться со своими обязанностями: она либо вообще не вырабатывает инсулин, либо вырабатывает его в таких малых количествах, что он не может переработать даже минимальный объем поступающей глюкозы, в результате чего возникает повышение уровня глюкозы в крови. Больные могут быть любого возраста, но чаще сахарным диабетом 1-го типа страдают люди до 30 лет, они обычно худые и, как правило, отмечают внезапное появление признаков и симптомов заболевания. Пациентам с данным типом диабета приходится дополнительно вводить инсулин для предотвращения кетоацидоза (повышения содержания кетоновых тел в моче) и для поддержания жизни.

Второй тип сахарного диабета называется инсулиннезависимым (ИНСД), так как при нем вырабатывается достаточное количество инсулина, иногда даже в бо́льших количествах, но он может быть совершенно бесполезен, потому что ткани теряют к нему чувствительность. Диагноз - сахарный диабет 2 типа обычно ставится больным старше 30 лет. Они тучные, с относительно немногочисленными классическими симптомами. У них нет склонности к кетоацидозу, за исключением периодов стресса. Они не зависимы от экзогенного инсулина. Для лечения этой формы болезни используются препараты от сахарного диабета в таблетках, снижающие резистентность (устойчивость) клеток к инсулину или стимулирующие поджелудочную железу к секреции инсулина.

Есть и другие типы СД и нарушения толерантности к глюкозе. В ряде случаев диабет до поры до времени не дает о себе знать. Иногда у пациента вообще может не быть никаких признаков сахарного диабета, и заболевание определяют, например, при обращении к окулисту при осмотре глазного дна.

Существует комплекс симптомов, при сахарном диабете, характерных для обоих типов. Выраженность признаков зависит от степени снижения секреции инсулина, длительности заболевания и индивидуальных особенностей больного:

• частое мочеиспускание и чувство неутолимой жажды;
• быстрая потеря веса, несмотря на постоянное чувство голода;
• ощущение слабости или усталости;
• неясность зрения («белая пелена» перед глазами);
• сложности с половой активностью;
• онемение и покалывание в конечностях;
• ощущение тяжести в ногах;
• головокружение;
• медленное излечивание инфекционных заболеваний;
• медленное заживление ран;
• падение температуры тела ниже средней;
• быстрая утомляемость;
• судороги икроножных мышц;
• кожный зуд и зуд в промежности;
• фурункулез;
• боли в области сердца.

В настоящее время СД приравнивается к неинфекционной эпидемии и является одной из глобальных проблем человечества. В 2010 году во всем мире насчитывалось около 285 млн человек, страдающих СД, а по прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), менее чем через 20 лет это число возрастет до 439 млн человек. Как во всем мире, так и в России, основной рост числа больных происходит за счет СД 2-го типа (ИНСД). Количество больных диабетом в России, по официальным данным, составляет около 3 млн человек, из них более 2,7 млн — пациенты с СД 2-го типа. Пандемия СД и прогнозируемый неуклонный рост частоты его встречаемости в будущем представляют серьезную проблему для национальных систем здравоохранения во всем мире.

Осложнения и последствия сахарного диабета

Острые осложнения сахарного диабета - гипо- и гипергликемии. Хронические осложнения проявляются через 10–15 лет после начала заболевания, развиваются незаметно и поначалу никак не отражаются на самочувствии. Из-за повышенного содержания сахара в крови постепенно возникают и очень быстро прогрессируют специфичные для диабета осложнения со стороны глаз, почек, ног, а также неспецифичные – со стороны сердечно-сосудистой системы.

Гипогликемия – понижение уровня сахара в крови ниже 3,3 ммоль/л. Выделяют следующие фазы:

1 фаза: чувство голода, слабость, сонливость, учащенное сердцебиение, головная боль, нарушение координации движений, дрожь, потливость;

2 фаза: двоение в глазах, бледная и влажная кожа, иногда онемение языка, неадекватное поведение (больной начинает «пороть чушь»), появляется агрессивность;

3 фаза: заторможенность, потеря сознания, гипогликемическая кома.

Причины гипогликемии – это передозировка сахароснижающего препарата; пропуск еды или меньшее количество углеводов (хлебных единиц) в приеме пищи, большой интервал между инъекцией инсулина и едой; большая по сравнению с обычной физическая активность (особенно спортивная); прием алкоголя.

Гипергликемия – повышение уровня сахара в крови выше 5,5–6,7 ммоль/л. Она сопровождается следующими симптомами:

• полиурия (частое мочеиспускание), глюкозурия (выделение сахара с мочой), большая потеря воды с мочой;
• полидипсия (сильная постоянная жажда);
• пересыхание ротовой полости, особенно ночью;
• слабость, вялость, быстрая утомляемость;
• потеря веса;
• тошнота, рвота, головная боль.

Причина гипергликемии – недостаток инсулина, и, как следствие, повышенный сахар. Высокое содержание глюкозы в крови вызывает опасное острое нарушение водно-солевого метаболизма и гипергликемическую (гиперосмолярную) кому.

Кетоацидоз – это клиническое нарушение, обусловленное влиянием кетоновых тел и тканевой гипоксии (кислородное голодание) на клетки центральной нервной системы, является следствием гипергликемии. Данное состояние приводит к возникновению кетоацидотической комы.

Симптомы:

• запах ацетона изо рта (похож на запах прокисших фруктов);
• быстрое утомление, слабость;
• головная боль;
• снижение аппетита, а затем – отвращение к пищи;
• боли в животе;
• возможны тошнота, рвота, понос;
• шумное, глубокое, учащенное дыхание.

Длительное гипергликемическое состояние приводит к хроническим осложнениям со стороны глаз, периферических нервов, сердечно-сосудистой системы, а также к поражению стоп – это одно из наиболее распространенных хронических осложнений у диабетиков.

Диабетическая нефропатия

Нефропатия – поражение мелких сосудов в почках, вызывает следующие симптомы:

• протеинурия (появление белка в моче);
• отеки;
• общая слабость;
• жажда, сухость во рту;
• уменьшение количества мочи;
• неприятные ощущения или тяжесть в области поясницы;
• потеря аппетита;
• редко – тошнота, рвота, вздутие живота, жидкий стул;
• неприятный вкус во рту.

Диабетическая нейропатия

Нейропатия – поражение периферических нервов.

Возможно поражение не только периферических, но и центральных структур нервной системы. Больных беспокоят:

• онемение;
• чувство бегания мурашек;
• судороги в конечностях;
• боли в ногах, усиливающиеся в покое, ночью и уменьшающиеся при ходьбе;
• снижение или отсутствие коленных рефлексов;
• снижение тактильной и болевой чувствительности.

Диабетическая стопа

Диабетическая стопа – кожные изменения, изменения в суставах и нервных окончаниях на стопах ног.

Возможны следующие поражения стопы:

• случайные порезы, ссадины. Расчесы, волдыри после ожогов;
• расчесы, трещины, связанные с грибковым поражением кожи стоп;
• мозоли на суставах пальцев и на стопе, вызванные неудобной обувью или ортопедическими причинами (одна нога короче другой, плоскостопие и др.).

При потере чувствительности и ангиопатии любое из этих поражений может развиться в трофическую язву, а язва перерастает в гангрену. Самое опасное в этой ситуации то, что больной не видит своей стопы, а при плохой иннервации чувствительность к боли теряется, в результате чего язва может существовать длительное время и оставаться незамеченной. Чаще всего это происходит в той части стопы, на которую при ходьбе приходится основной вес. Если туда попадет инфекция, создаются все предпосылки для образования гнойной язвы, которая может поражать глубокие ткани стопы вплоть до сухожилий и костей.

Лечебные процедуры для больных сахарным диабетом второго типа

1. Диета при сахарном диабете 2-го типа более жесткая, чем при ИЗСД. Режим питания может быть достаточно свободным по времени, но нужно со всей строгостью избегать продуктов, содержащих сахар, жиры и холестерин.

2. Умеренные физические нагрузки.

3.Ежедневный прием сахароснижающих препаратов согласно предписаниям врача.

4.Контроль сахара в крови несколько раз в неделю, лучше 1 раз в сутки.

Терапия сахарного диабета 2-го типа включает в себя довольно большое количество лекарственных препаратов (в табл. 1 представлены группы препаратов и основные механизмы их действия).

Таблица 1

Пероральные сахароснижающие препараты (ПСП)

Препараты сульфонилмочевины (СМ):

• гликлазид — производное СМ II поколения. Стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, повышает инсулиносекреторное действие глюкозы и чувствительность периферических тканей к инсулину. Активирует внутриклеточные ферменты — мышечную гликогенсинтетазу. Сокращает промежуток времени от приема пищи до начала секреции инсулина. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина. Снижает постпрандиальную гипергликемию, уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, задерживает развитие пристеночного тромбоза, нормализует проницаемость сосудов и препятствует развитию микротромбоза и атеросклероза, способствует процессу физиологического пристеночного фибринолиза, противодействует повышенной реакции на эпинефрин сосудов при микроангиопатиях. Замедляет развитие ДР на непролиферативной стадии; при ДН на фоне длительного применения отмечается достоверное снижение протеинурии. Не приводит к увеличению массы тела, так как оказывает преимущественное воздействие на ранний пик инсулиносекреции и не вызывает гиперинсулинемии; приводит к снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты. Обладает антиатерогенными свойствами, снижает концентрацию ОХС в крови;
• глибенкламид — производное СМ II поколения. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой b-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает влияние инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во второй стадии секреции инсулина. Оказывает гиполипидемическое действие, снижает тромбогенные свойства крови. Гипогликемический эффект развивается через 2 часа и длится 12 часов;
• глимепирид — стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, увеличивает высвобождение инсулина. Повышает чувствительность периферических тканей к инсулину;
• гликвидон — стимулирует секрецию (выделение) инсулина b-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Быстродействующий препарат, назначается в тех случаях, когда регуляция углеводного обмена не достигается диетой, а инсулинпродуцирующие клетки способны к секреции инсулина.

Меглитиниды:

репаглинид — снижает содержание глюкозы в крови, стимулируя выделение инсулина поджелудочной железой. Связывается на мембране β-клеток со специфическим для данного препарата белком-рецептором. Это приводит к блокированию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации клеточной мембраны, что способствует открытию кальциевых каналов. Поступление кальция внутрь β-клетки стимулирует секрецию инсулина. У больных СД 2-го типа инсулинотропная реакция наблюдается в течение 30 минут после приема препарата внутрь, снижение содержания глюкозы — дозозависимое.

Бигуаниды:

метформин — снижает концентрацию глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза в печени, уменьшения всасывания глюкозы из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и повышения ее утилизации в тканях; снижает концентрацию в сыворотке крови ТГ, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет концентрацию липопротеидов других плотностей. Стабилизирует или снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора профибринолизина (плазминогена) тканевого типа.

Тиазолидиндионы:

пиоглитазон — уменьшает инсулинрезистентность, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени. Снижает средние показатели ТГ, увеличивает концентрацию ЛПВП и холестерина. Селективно стимулирует гамма-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPAR). Активация ядерных рецепторов PPAR модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и в метаболизме липидов. Не стимулирует секрецию инсулина.

Ингибиторы α-глюкозидазы:

акарбоза — угнетает кишечные a-глюкозидазы, снижает ферментативное превращение ди-, олиго- и полисахаридов до моносахаридов, уменьшая тем самым всасывание глюкозы из кишечника и постпрандиальную гипергликемию. Развитие гипогликемии при приеме данного лекарства от сахарного диабета не характерно.

Комбинированные препараты:

 глибенкламид + метформин — фиксированное сочетание глибенкламида и метформина является рациональной комбинацией двух активных веществ, оптимально объединяя их свойства.

Инкретиномиметики

Агонисты ГПП-1

Потенциал представителей класса агонистов рецепторов к ГПП-1 широко обсуждается в клинической и научной среде как новый этап в терапии СД 2-го типа. В клиническую практику уже внедрена терапия, основанная на эксендинах: эксенатид является синтетическим агонистом рецепторов ГПП-1, выделенным из слюны гигантской ящерицы Gila Monster.

Лираглутид — аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз в сутки. Молекула лираглутида на 97% гомологична по аминокислотному составу нативному ГПП-1 человека и получена в результате модификации ГПП-1 человека путем замены одной аминокислоты (аргинин на лизин) в позиции 34 и добавления к лизину в 26-й позиции С16 пальмитиновой кислоты. Эти изменения способствуют связыванию лираглутида с сывороточным альбумином, олигомеризации в гептамеры, а также обеспечивают резистентность к ДПП-4-опосредованной инактивации, что приводит к удлинению периода полувыведения препарата. Механизмы действия препарата:

а) глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, однако при нормальных или низких значениях гликемии секреция инсулина не стимулируется, а секреция глюкагона возрастает (этот механизм предупреждает развитие гипогликемических состояний);

б) замедление эвакуации пищи из желудка (что обеспечивает снижение постпрандиальной гипергликемии);

в) ускорение процесса насыщения (что приводит к уменьшению потребляемой пищи и значимому уменьшению массы тела преимущественно за счет висцерального жира);

г) снижение систолического АД, уменьшение зоны инфаркта миокарда в эксперименте (это действие осуществляется за счет связывания лираглутида с рецепторами ГПП-1 в сердечной мышце);

д) улучшение функции β-клеток (оцененной по НОМА-В индексу и соотношению проинсулин/инсулин). Равновесная концентрация лираглутида в плазме сохраняется в течение 24 часов после однократной подкожной инъекции.

Эксенатид — стимулятор инкретина (ГПП-1), усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина и улучшает функции b-клеток, подавляет неадекватно повышенную секрецию глюкагона. Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует его рецепторы, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из b-клеток поджелудочной железы с участием циклического аденозинмонофосфата (АМФ) и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из b-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы. При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из b-клеток поджелудочной железы, которая прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, уменьшая тем самым потенциальный риск развития гипогликемии. Секреция инсулина в течение первых 10 мин. (первая фаза инсулинового ответа) отсутствует у пациентов с СД 2-го типа; утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции b-клеток при данном типе диабета. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у таких пациентов. На фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона, при этом не нарушается нормальный глюкагоновый ответ на гипогликемию. Введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи, подавлению моторики желудка (замедлению его опорожнения).

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4):

вилдаглиптин — вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) из кишечника в системный кровоток в течение всего дня. Увеличивая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает повышение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Повышает уровень эндогенного ГПП-1, увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижает уровень избыточного глюкагона во время еды и вызывает уменьшение инсулинрезистентности. Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови;

ситаглиптин — активный пероральный ингибитор фермента ДПП-4. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию ГПП-1 и ГИП. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. Снижает уровень НbА_1с и уменьшает плазменную концентрацию глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы;

саксаглиптин — селективный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4. При СД 2-го типа угнетает активность фермента ДПП-4 на протяжении 24 часов. После пероральной нагрузки глюкозой это угнетение ДПП-4 приводит к трехкратному повышению уровня циркулирующих активных инкретиновых гормонов, включая ГПП-1 и ГИП, снижению концентрации глюкагона и повышению глюкозозависимой реакции β-клеток, что увеличивает концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических α-клеток ассоциируется со снижением концентрации глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы после нагрузки глюкозой или приема пищи. Препарат улучшает контроль гликемии, снижает концентрацию глюкозы натощак и гликемию после приема пищи у пациентов с СД 2-го типа.

линаглиптин – ингибитор ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности; увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10 тыс. раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептилпептидазы-8 или дипептилпептидазы-9 in vitro.

Однако не всегда удается контролировать уровень глюкозы крови пероральными препаратами, не вызывая осложнений. Существует ряд показаний для назначения таким пациентам инсулина. Инсулин, как правило, назначается при неэффективности диеты и приема максимальной дозы ПСП, НbА_1с > 7,5%, гликемии натощак > 8 ммоль/л, при ИМТ < 25 кг/м², кетоацидозе. При оперативном вмешательстве возможен временный перевод на инсулинотерапию. Ни для кого не секрет, что большинство пациентов не могут ограничиться только внесением коррективов в свой образ жизни, поэтому достаточно часто наблюдается повторный набор веса, прогрессирование заболевания или отмечается влияние других факторов. Поэтому на сегодняшний день вопрос о применении инсулинов при лечении сахарного диабета 2-го типа является очень актуальным. В табл. 2 представлены инсулины, которые могут применяться при лечении СД 2-го типа.

Таблица 2

Однако, несмотря на такое многообразие препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа, проблема адекватного контроля как над самим заболеванием, так и над его осложнениями остается достаточно серьезной и актуальной задачей современного здравоохранения. Раннее выявление этой патологии и создание новых препаратов позволит в будущем оптимизировать лечение больных с СД 2-го типа.