18+

Статьи / Журнал /

Адреналин и компания

Адреналин и компания

Обзор адреномиметиков — механизм действия, побочные эффекты и особенности приема препаратов этой группы

Адреномиметики — это обширная фармакологическая группа лекарственных препаратов, связывающихся с адренергическими рецепторами человеческого организма. Ее представители имеют различный механизм действия, а, следовательно, фармакологические и побочные эффекты у них тоже различаются. Вспомним, как именно работают препараты этой группы, какие неблагоприятные реакции могут возникать при их применении и о чем необходимо предупреждать покупателей при отпуске таких ЛС.

Общая информация об адреномиметиках

Известно, что в адренергических синапсах возбуждение осуществляется за счет нейромедиатора норадреналина. В ответ на импульс он высвобождается в синаптическую щель и взаимодействует с адренорецепторами постсинаптической мембраны. В зависимости от чувствительности к химическим соединениям выделяют α- и β-адренорецепторы. Их, в свою очередь, подразделяют на подклассы — α1-, α2-, β1-, β2-, β3‑адренорецепторы [1].

Современная классификация адреномиметиков предполагает их систематизацию на основе их тропности в отношении α- и β-адренорецепторов [1–3]:

Стимулирующие α- и β-адренорецепторы (неселективные адреномиметики):

  • Адреналина гидрохлорид
  • Норадреналина гидротартрат
  • Допамин
  • Изопреналин

Стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы:

  • Фенилэфрин (α1)
  • Оксиметазолин (α1 и α2)
  • Клонидин (α2)
  • Метилдопа (α2)
  • Нафазолин (α2)
  • Ксилометазолин (α2)

Стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы:

  • Добутамин (β1)
  • Сальбутамол (β2)
  • Фенотерол (β2)
  • Тербуталин (β2)

β3‑рецепторы на сегодняшний момент не имеют клинического значения.

Таблица 1: Основные эффекты, связанные со стимуляцией α- и β-адренорецепторов [1–3]

α-адренорецепторы β-адренорецепторы
α1-адренорецепторы (постсинаптические) α2-адренорецепторы (пресинаптические, постсинаптические, внесинаптические) β1-адренорецепторы β2-адренорецепторы β3-адренорецепторы
Сужение сосудов (особенно сосудов кожи, почек, кишечника, коронарных сосудов) Повышение частоты и силы сердечных сокращений Активация липолиза
Сокращение радиальной мышцы радужной оболочки (мидриаз)   Снижение тонуса мышц бронхов  
Сокращение миометрия (при беременности) Расслабление матки (при беременности)
Снижение моторики и тонуса кишечника Блокирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток
Сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта Расслабление сфинктера мочевого пузыря
Сокращение капсулы селезенки  

Следует отметить, что многие адреномиметики, особенно неселективные, используются, как правило, при интенсивной терапии и оказании неотложной помощи. Так, адреналин показан для лечения остановки сердца, анафилаксии, норадреналин применяется при шоке и гипотонии, а дофамин применяют при блокаде и остановке сердца и брадикардии. Очевидно, что первостольникам отпускать такие препараты приходится довольно редко.

Гораздо чаще провизорам и фармацевтам приходится сталкиваться с селективными адреномиметиками. Им мы и уделим особое внимание.

Препараты, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы

Агонисты α1‑адренорецепторов (α1‑адреномиметики)

Механизм действия

Связывание агонистов с α1‑адренорецепторами приводит к индукции выработки инозитол трифосфата и диацилглицерола и, как следствие, высвобождению кальция Ca2+ [3, 4].

Фенилэфрин — стимулятор постсинаптических α1‑адренорецепторов, проявляет общий и местный эффекты.

При системном применении влияет в основном на сердечно-сосудистую систему. Повышает артериальное давление, оказывает стимулирующее действие на головной и спинной мозг. На сердце непосредственно не влияет.

При местном применении в офтальмологии расширяет зрачок, улучшает отток жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. При местном использовании в ЛОР-практике уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа, а также восстанавливает дыхание.

Применяется:

  • Парентерально в интенсивной терапии (при шоке, сосудистой недостаточности)
  • Местно в оториноларингологии — для облегчения дыхания через нос при воспалительных заболеваниях слизистой носа и околоносовых пазух
  • Местно в офтальмологии — для расширения зрачка при офтальмоскопии

Побочные эффекты

Селективное связывание с α1‑адренорецепторами может привести к повышению артериального давления. Кроме того, фенилэфрин способен вызывать как тахикардию, так и брадикардию [3].

О чем предупредить клиента?

Отпуская препараты фенилэфрина, нужно подчеркнуть, что при их применении следует соблюдать дозировку и рекомендуемую кратность применения во избежание развития сердечно-сосудистых эффектов — повышения артериального давления и рефлекторной брадикардии. Кроме того, необходимо предупредить о важности хранения препарата вдали от детей: при случайном приеме деконгестантов внутрь возможно резкое повышение артериального давления, развитие желудочковой экстрасистолии и брадикардии, требующих реанимационных мероприятий.

Агонисты преимущественно α2‑адренорецепторов: системные α2‑адреномиметики

Механизм действия

Возбуждение постсинаптических α2‑адренорецепторов центральных адренергических нейронов и ядер солитарного тракта имеет тормозящее влияние на сосудодвигательный центр продолговатого мозга и сосуды. Это приводит к снижению давления, замедлению сокращений сердца, снижению периферического тонуса сосудов почек.

Метилдопа — α2‑адреномиметик, который влияет на центральные механизмы регуляции артериального давления. В организме после прохождения через гематоэнцефалический барьер превращается в альфа-метилнорадреналин, стимулирует α2‑адренорецепторы пресинаптической мембраны вазомоторного центра продолговатого мозга и тормозит симпатическую импульсацию к сосудам [5].

Применяется для лечения артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести. Однако метилдопа, как и другие α2‑адреномиметики, не относится к препаратам выбора для лечения этого заболевания и назначается сугубо индивидуально, под контролем врача и при оценке соотношения «польза от применения/риск побочных эффектов».

К недостаткам метилдопы, которые значительно сужают возможности ее применения как антигипертензивного препарата, относятся:

  • Развитие рефрактерности (кратковременного снижения возбудимости, — прим. ред.) при лечении в течение 1–1,5 месяца и дольше
  • Седативный эффект
  • Зависимость гипотензивного эффекта от физической нагрузки (чем выше нагрузка, тем менее выражен эффект)

В то же время, метилдопа, в отличие от многих препаратов первой линии для лечения артериальной гипертонии, может применяться во время беременности при гестационной гипертензии [6]. Он относится к категории В по действию на плод — изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на ребенка.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные неблагоприятные реакции: артериальная гипотензия, сухость во рту, седация. При повышении дозировок может возникать угнетение дыхания и сонливость.

О чем предупредить клиента?

Отпуская препарат метилдопа, следует рассказать покупателю, что при резком снижении дозы или прекращении приема ЛС может развиваться синдром отмены. Для его предупреждения необходимо постепенно снижать дозу (в соответствии с рекомендациями врача).

Также нужно обратить внимание клиента на то, что во время лечения препаратом не рекомендовано вождение транспортных средств и занятие требующими повышенного внимания видами деятельности. В дальнейшем степень ограничений определяется индивидуально, в зависимости от переносимости препарата.

Агонисты преимущественно α2‑адренорецепторов: местные

Механизм действия

Известно, что α2‑адренорецепторы регулируют объем сосудистой сети носовых раковин. Именно влияние на этот тип рецепторов считается наиболее эффективным рычагом воздействия на размер носовых раковин и объем полости носа [7].

За счет возбуждения адренорецепторов в слизистой носа α-адреномиметики вызывают сужение сосудов, уменьшая местную гиперемию и отек. Облегчают носовое дыхание. Действие наступает, как правило, через несколько минут, но его продолжительность варьируется у разных препаратов.

Таблица 2: Продолжительность антиконгестивного эффекта агонистов α2‑адренорецепторов [8]

Продолжительность эффекта Препарат
Короткое действие (до 4–6 часов) Нафазолин, тетризолин, инданазолин
Средняя продолжительность (до 8–10 часов) Ксилометазолин
Длительное действие (до 12 часов) Оксиметазолин

При местном применении практически не абсорбируются, а концентрация в плазме, как правило, аналитически не определяется. Исключение составляет нафазолин: по некоторым данным, он оказывает существенное резорбтивное действие, однако сведения о его биодоступности и концентрациях в сыворотке отсутствуют. Также пока неясно, чем вызван возможный системный эффект нафазолина — непосредственной абсорбцией со слизистой оболочки полости носа или всасыванием проглоченной части препарата в желудке [7].

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты местных сосудосуживающих препаратов — раздражение слизистой оболочки носа, жжение, сухость, покалывание. При длительном применении в высоких дозах возможно нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления.

Все топические сосудосуживающие препараты способны вызывать синдром «рикошета». При длительном и частом их применении угнетается эндогенная выработка норадреналина, синтезируемого в адренорецепторах, что вызывает снижение чувствительности гладкой мускулатуры сосудов полости носа к эндогенному норадреналину. Традиционно считается, что длительное (свыше 14 дней) использование топических сосудосуживающих препаратов вызывает выраженный отек в полости носа, назальную гиперреактивность и ремоделирование слизистой оболочки [7].

О чем предупредить клиента?

Отпуская местные сосудосуживающие препараты, необходимо напомнить покупателю о:

  • Необходимости точного следования инструкции по применению, соблюдения дозировок и курса лечения
  • Важности хранения препаратов этой группы в недоступном для детей месте

Агонисты β-адренорецепторов (β-адреномиметики)

Препараты этой группы можно разделить на три подгруппы:

  1. Неселективные β-адреномиметики увеличивают силу и частоту сердечных сокращений, одновременно расслабляя гладкие мышцы бронхов. Их редко применяют для купирования бронхоспазма из‑за развития нежелательной тахикардии. На сегодня в РФ ни один неселективный β-адреномиметик не зарегистрирован.
  2. β1‑адреномиметики в большей степени оказывают действие на сердечную мышцу и используются как вспомогательные средства для лечения острой и хронической сердечной недостаточности. Единственный представитель этой подгруппы — добутамин, парентеральный препарат, используемый только в форме внутривенных инфузий.
  3. β2‑адреномиметики нашли широкое применение при лечении различных заболеваний, в первую очередь бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких.

Механизм действия β2‑адреномиметиков основан на стимуляции β2‑адренорецепторов и активации аденилатциклазы с последующим увеличением образования цАМФ, который, в свою очередь, стимулирует работу кальциевого насоса, перераспределяющего ионы кальция. В результате концентрация кальция в миофибриллах снижается. β2‑адреномиметики расширяют бронхи, кровеносные сосуды, способствуют дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина, а также снижают проницаемость кровеносных сосудов и тормозят секрецию слизи в бронхах.

Таблица 3: Сравнительная характеристика основных β-адреномиметиков [9]

Свойства препаратов Сальбутамол Формотерол Салметерол
Интервал между назначением и началом бронхорасширяющего действия, мин. 1–3 1–3 30
Продолжительность бронхорасширяющего действия, час 3–5 12 12
Внутренняя активность в % (активность адреналина принята за 100 %) 4,9 20 <2

Особое место в ряду β2‑адреномиметиков занимает гексопреналина сульфат, который, наряду с бронхолитическим эффектом, выражено уменьшает сократительную активность и тонус миометрия, способствуя улучшению маточно-плацентарного кровотока, снижению интенсивности сокращений матки вплоть до их полного прекращения. Вследствие своей β2‑селективности препарат оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток как женщины, так и плода. Поэтому его применяют при угрозе преждевременных родов с 20‑й недели беременности.

Побочные эффекты

Большинство нежелательных эффектов β2‑адреномиметиков заключается в воздействии на сердечно-сосудистую систему с последующим развитием тахикардии и аритмий. Препараты этой группы могут вызывать удлинение интервала Q-T на ЭКГ и снижают уровень ионов калия и магния в крови. Примечательно, что при гипоксии риск развития нежелательных эффектов β2‑адреномиметиков значительно увеличивается [9].

О чем предупредить клиента?

Отпуская β-адреномиметики, важно подчеркнуть, что при превышении дозировки или кратности применения увеличивается риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов — в первую очередь тахикардии с частотой сердечных сокращений до 200 ударов в минуту. Кроме того, для бронхолитиков свойственен эффект «рикошета»: при приеме высоких доз на фоне обострения заболевания каждый последующий приступ удушья может становиться интенсивнее предыдущего.

Снизить вероятность развития побочных эффектов позволяет правильное применение дозированного аэрозоля (в соответствии с инструкцией), а также точное соблюдение дозы и кратности введения в соответствии с инструкцией по применению и/или рекомендациями врача.

Источники

  1. Харкевич Д.А. Фармакология. 10-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 908 с.
  2. Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition, 2012.
  3. Khashayar Farzam; Anand D. Lakhkar. Adrenergic Drugs. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534230/ (дата обращения 05.05.2020).
  4. Hisatsune C. et al. Amplification of Ca2+ signaling by diacylglycerol-mediated inositol 1, 4, 5-trisphosphate production //Journal of Biological Chemistry. 2005; 280 (12): 11723–11730.
  5. Фармакология: учебник для студентов высших учебных заведений: перевод с укр. языка / И.С. Чекман, Н.А. Горчакова, Л.И. Казак [и др.]; под ред. профессора И.С. Чекмана. – Винница: Нова Книга, 2013. – 792 с.
  6. По данным ГРЛС на 05.05.2020.
  7. Лопатин А.С. Назальные деконгестанты: старые препараты и новые формы //Доктор.ру, 2011. Т. 6. № 65. С. 17–23.
  8. Губин М.М., Азметова Г.В. Новая лекарственная форма ксилометазолина // Фармация, 2009. № 7. С. 29–31.
  9. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.

1545 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Facebook Twitter Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Комментарии
comments powered by HyperComments