18+

Не инструкцией единой

Не инструкцией единой

Не инструкцией единой

Исследование нежелательных лекарственных реакций НПВС на основе 10‑летней национальной базы

Пожалуй, каждый первостольник подтвердит, что препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств пользуются большим спросом у населения. Этому есть ряд причин. К ним относится и рост популярности практики самолечения болей различной этиологии, и широкий спектр назначений, и безрецептурный отпуск многих лекарственных средств этой группы, и, что немаловажно, их сравнительно доступная стоимость. На фоне такого активного и массового использования НПВС не теряет актуальности вопрос об их безопасности — а именно, об их нежелательных лекарственных взаимодействиях. В рамках этой большой задачи группа российских учёных провела независимую оценку профиля безопасности МНН из группы НПВС на пострегистрационном этапе.

Результаты исследования были опубликованы в четвёртом выпуске журнала «Качественная клиническая практика» за 2021 год в статье «Нежелательные лекарственные реакции нестероидных противовоспалительных средств: данные национальной базы за 10 лет». Мы, в свою очередь, публикуем краткий обзор этого исследования.

Примечательно, что в результате своих изысканий авторы статьи Г. И. Сыраева и А. С. Колбин сделали вывод о неэффективности проведения пострегистрационного анализа производителями лекарств. К такому заключению их привела разница результатов анализа базы фармаконадзора и данных, широко публикуемых в научной литературе.

Важно! Целью настоящего обзора не является дискредитация официальных инструкций по применению тех или иных препаратов. Эти документы по‑прежнему являются достоверным источником данных о лекарственных средствах. Обзор, как и сами результаты исследования, призваны не противоречить данным инструкций по применению, а дополнить их, и предназначены, в первую очередь, для повышения квалификации медицинских и фармацевтических работников.

Цель и задачи исследования

Заявленной авторами целью исследования стала оценка данных российской национальной базы фармаконадзора на предмет безопасности НПВС.

Основные задачи:

  • Обзор существующей базы данных по применению НПВС за 10‑летний период.
  • Выделение тех представителей группы, информация о которых передавалась наиболее часто.
  • Сравнение полученных данных с данными о лекарственных средствах «из открытых литературных источников».

Материалы и методы

Проведение анализа выгрузки национальной базы данных АИС РЗН (автоматизированной информационной системы Росздравнадзора) с 2010 по 2020 годы, а также баз данных PubMed, Medline, Google Scholar и Elibrary.

За единицу анализа было взято спонтанное сообщение и заполненная на его основе карта извещения о нежелательном действии препарата.

Сведения, которые фиксируются в извещении:

  • информация о пациенте;
  • НЛР (нежелательная лекарственная реакция), даты её начала и окончания;
  • МНН;
  • ТН (торговое наименование) препарата, вызвавшего НЛР, его дозировка;
  • данные о проведённом лечении и исходах.

Полученные результаты и их анализ

По количеству сообщений лидировали 3 МНН (расположены в порядке убывания):

  1. ацетилсалициловая кислота (АСК);
  2. метамизол;
  3. диклофенак.

Некоторые сообщения дублировались, поэтому при окончательном анализе на первом месте оказался метамизол, на втором — АСК, на третьем — диклофенак.

При обзоре популяции респондентов, сформировавших сообщения, было выявлено, что более половины из них составляют женщины.

Метамизол

Зарегистрированные НЛР при приёме метамизола (расположены в порядке убывания):

  1. Поражение кожи и подкожной клетчатки.
  2. Местные реакции.
  3. Патологические изменения со стороны органов грудной клетки и средостения, дыхательной системы.
  4. Данные лабораторных и инструментальных методов обследования.
  5. Сосудистые нарушения.
  6. Патологические сдвиги со стороны нервной системы.
  7. Желудочно-кишечные расстройства.
  8. Травмы, интоксикации.
  9. Нарушения со стороны сердца.

Распределение исходов НЛР после приёма метамизола:

  1. Выздоровление без последствий (55,0 %).
  2. Улучшение состояния (29,9 %).
  3. Исход неизвестен (6,5 %).
  4. Состояние без изменений (3,7 %).
  5. Летальный исход (1,2 %).
  6. Выздоровление с последствиями (1,0 %).
  7. Не применимо (2,6 %).

Причиной летального исхода стали анафилактический шок, тяжёлая гранулоцитопения, реакция анафилактоидная.

Ацетилсалициловая кислота

Нежелательные лекарственные реакции при приёме АСК (расположены в порядке убывания):

  1. Поражение кожи и подкожной клетчатки.
  2. Нарушения со стороны ЖКТ.
  3. Сосудистые изменения.
  4. Местные реакции.
  5. Поражение дыхательной системы.
  6. Патологические отклонения со стороны нервной системы.
  7. Изменения крови и лимфатической системы.
  8. Нарушения сердечно-сосудистой системы.
  9. Поражение иммунной системы.
  10. Изменения в данных лабораторного и инструментального методов обследования.

Распределение исходов НЛР ацетилсалициловой кислоты:

  1. Выздоровление без последствий (43,4 %).
  2. Улучшение состояния (29,9 %).
  3. Неизвестный исход (6,5 %).
  4. Состояние без динамики (3,7 %).
  5. Летальный исход (1,2 %).
  6. Выздоровление с последствиями (1,0 %).
  7. Не применимо (2,6 %).

Причины летального исхода при применении АСК аналогичны таковым при приёме метамизола.

Диклофенак

Диклофенак занял третьеместо в списке МНН, лидирующих по количеству сообщений о НЛР. Типы нежелательных лекарственных реакций после его приёма (расположены в порядке убывания частоты):

  1. Нарушения со стороны кожи и подкожножировой клетчатки.
  2. Местные реакции.
  3. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
  4. Патологические изменения органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
  5. Изменения других органов и систем.

Распределение НЛР при приёме диклофенака по исходам:

  1. Выздоровление без последствий (43,3 %).
  2. Улучшение состояния (30,3 %).
  3. Исход неизвестен (11,1 %).
  4. Состояние без изменений (4,9 %).
  5. Летальный исход (1,8 %).
  6. Выздоровление с последствиями (0,8 %).
  7. Не применимо (5,8 %).

Причины летального исхода при приёме диклофенака: анафилактический шок, гепатотоксический эффект, эпидермальный некролиз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Стоит отметить, что средний возраст пациентов, для которых зарегистрирован НЛР этих трёх препаратов с летальным исходом, относится к трудоспособному (44–66 лет).

Выводы из исследования

В итоге авторы исследования приходят к следующим выводам: «Данные, полученные из национальной базы, свидетельствуют о том, что НЛР отличались от тех, которые фигурируют в открытых литературных источниках. По информации из АИС РЗН, наиболее частым типом НЛР были события, связанные с поражением кожи и подкожной клетчатки, а также общие нарушения и реакции в месте введения. Поражение ЖКТ по частоте встречаемости оказалось достаточно редким. Помимо этого, зафиксирован целый ряд событий, которые практически не встречаются в описаниях открытых литературных источников, а именно — поражения дыхательной системы (за исключением «аспириновой бронхиальной астмы») и поражения нервной системы».

Также учёные обращают внимание на то, что традиционно самыми частыми типами НЛР для НПВС описываются реакции гастротоксичности различной локализации и степеней тяжести. Следующими по частоте возникновения являются НЛР, ассоциированные с поражением сердечно-сосудистой системы (ССС). «Данные референтных источников информации не нашли своего отражения по результатам анализа национальной базы РФ, поражения сердечно-сосудистой системы также оказались довольно редкими», — сообщают исследователи.

Расхождения данных из литературных источников и результатов анализа национальной базы фармаконадзора авторы исследования объясняют несколькими причинами:

  • Возможной неэффективностью пострегистрационных исследований.
  • Низкой насторожённостью в отношении НПВС медицинских работников и сотрудников фармаконадзора.
  • Недостаточно тщательным соблюдением практик производственного контроля.
  • Недостаточным уровнем сообщений о НЛР от населения для проведения полноценного исследования.

Версия с инструкциями по применению

Ознакомившись с результатами исследования, мы решили сравнить их с содержанием официальных инструкций по применению на сайте ГРЛС. Для сравнения мы взяли по 3 торговых наименования каждого МНН. С целью соблюдения объективности мы заменили их названия кодовыми именами «Препарат 1», «Препарат 2» и так далее.

Из препаратов с МНН метамизол рассмотрим:

  • Препарат 1 (формы выпуска: таблетки 500 мг № 10 или 20).
  • Препарат 2 (формы выпуска: таблетки 500 мг № 10, 20, 50 или 100).
  • Препарат 3 (форма выпуска: таблетки по 500 мг + 20 мг № 20 или 100).

НЛР (расположены в порядке убывания по частоте встречаемости в исследовании) Инструкции к ТН препаратов с метамизолом
Препарат 1 Препарат 2 Препарат 3
1. Поражение кожи и подкожной клетчатки Нечасто: лекарственный дерматит; Редко: сыпь; Частота неизвестна: синдром Лайела Нечасто: проявление анафилактоидных реакций на коже и слизистых; Редко: кожная сыпь; Очень редко: синдром Лайела Частота не указана: лекарственная экзантема, макулопаппулезная сыпь, эксудативная эритема, синдром Лайела.
2. Местные реакции Не описаны
3. Нарушения со стороны дыхательной системы Указывается только возможность бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы, прочие нарушения не упоминаются
4. Изменение лабораторных показателей Редко: лейкопения, агранулоцитоз; Очень редко: тромбоцитопения Редко: лейкопения, очень редко: агранулоцитоз (включая летальные исходы) и тромбоцитопения; Частота неизвестна: апластическая анемия, панцитопения (включая летальные исходы); Нечасто: окрашивание мочи в красный цвет. Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, повышение уровня печёночных ферментов, протеинурия, изменение количества мочи от анурии до полиурии
5. Сосудистые нарушения Нечасто: гипотензия; В очень редких случаях: выраженное снижение АД Снижение АД
6. Нарушения со стороны нервной системы Не описаны Головная боль, головокружение
7. Патологические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта Диспептические симптомы Описывают случаи развития желудочно-кишечного кровотечения Снижение аппетита, тошнота, рвота, боли и дискомфорт в животе, изъязвление слизистой оболочки с развитием кровотечения, холестаз, желтуха
8. Интоксикация При приеме терапевтических доз не отмечена 
9. Нарушения со стороны сердца Частота неизвестна: возможность развития аллергического коронарного синдрома Частота неизвестна: синдром Коуниса (аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда) Кардиогенный шок, тахикардия (учащение сердечного ритма)
10. Прочие нарушения, не отмеченные в исследовании, но упоминающиеся в инструкциях к ТН Со стороны почек: острая почечная недостаточность (ОПН), интерстициальный нефрит. Реакции со стороны иммунной системы

Из препаратов с МНН ацетилсалициловая кислота рассмотрим:

  • Препарат 1 (форма выпуска: таблетки кишечнорастворимые по 50 или 100 мг № 30, 60).
  • Препарат 2 (форма выпуска: таблетки, покрытые плёночной оболочкой по 75 мг)
  • Препарат 3 (форма выпуска: таблетки кишечнорастворимые по 100 или 300 мг)

НЛР (расположены в порядке убывания по частоте встречаемости в исследовании) Инструкция к ТН препаратов с АСК
Препарат 1 Препарат 2 Препарат 3
1. Поражение кожи и подкожной клетчатки Часто: кожная сыпь и зуд; Нечасто: крапивница Часто: крапивница Часто: реакции легкой и средней тяжести в виде сыпи, зуда, крапивницы
2. Нарушения со стороны ЖКТ Часто: диспепсия, боль в животе, кровотечения из жкт; Нечасто: кровоточивость дёсен, язвы и эрозии слизистой оболочки жкт; Редко: перфоративные язвы Очень часто: изжога; часто:  тошнота, рвота; Иногда: боль в животе, язвы слизистой жкт, кровотечения; Редко: перфорация язвы; Очень редко: стоматит, эзофагит, колит Часто: тошнота, изжога, рвота, боли в животе; Редко: язвы слизистой желудка и двенадцатипёрстной кишки; Очень редко: перфорация язв
3. Сосудистые изменения Нечасто: гематомы; Редко: геморрагия, мышечные кровоизлияния;  Частота неизвестна: кровотечения во время медицинских процедур  Желудочно-кишечные кровотечения
4. Местные реакции Не описаны
5. Поражение дыхательной системы Часто: носовое кровотечение, ринит; Нечасто: заложенность носа; Частота неизвестна: аспириновая бронхиальная астма Часто: бронхоспазм Очень редко: бронхоспазм, приступ бронхиальной астмы
6. Патологические отклонения со стороны нервной системы Часто: головокружение; Нечасто: геморрагический инсульт или внутричерепное кровотечение Иногда: головокружение, сонливость; Часто: головная боль, бессонница; Редко: шум в ушах, внутримозговое кровоизлияние Нечасто: головокружение, головная боль
7. Изменения крови и лимфатической системы Нечасто: железодефицитная анемия; Редко: геморрагическая анемия;  Частота неизвестна: гемолиз, гемолитическая анемия Очень часто: повышенная кровоточивость; Редко: анемия; Очень редко: гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз Редко: анемия, увеличение времени свёртывания крови
8. Нарушения сердечно-сосудистой системы Частота неизвестна: кардореспираторный дистресс-синдром Не описаны Очень редко: кардореспираторный дистресс-синдром
9. Поражение иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность, лекарственная непереносимость, отёк Квинке; Редко: анафилактические реакции; Частота неизвестна: анафилактический шок Иногда: анафилактические реакции Очень редко: реакции повышенной чувствительности, такие как отёк Квинке, анафилактический шок
10. Изменения в данных лабораторного и инструментального методов обследования Редко: повышение активности печёночных ферментов Изменения в ОАК (описано выше) Изменения в ОАК (описано выше); Редко: повышение активности печёночных ферментов
11. Прочие нарушения, не отмеченные в исследовании, но упоминающиеся в инструкциях к ТН Со стороны органа слуха, часто: шум в ушах; Со стороны почек, часто: кровотечения из мочеполовых путей; редко: нарушение функции почек, ОПН - Со стороны органа слуха, нечасто: шум в ушах, снижение слуха; Со стороны почек, редко: нарушение функции почек, ОПН

Из препаратов с МНН диклофенак рассмотрим:

  • Препарат 1 (форма выпуска: раствор для внутримышечного введения 25 мг/мл, ампулы по 3 мл № 3, 5, 6 или 10).
  • Препарат 2 (форма выпуска: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой).
  • Препарат 3 (форма выпуска: суппозитории ректальные по 50 или 100 мг).

НЛР (расположены в порядке убывания по частоте встречаемости в исследовании) Инструкция к ТН препаратов с МНН диклофенак
Препарат 1 Препарат 2 Препарат 3
1. Нарушения со стороны кожи и подкожножировой клетчатки  Часто: кожная сыпь; Редко: крапивница; Очень редко: буллёзный дерматит, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, зуд, алопеция, реакции фоточувствительности, пурпура, пурпура Шенлейн-Геноха
2. Местные реакции Часто: боль, уплотнение в месте инъекции; Редко: отёки, некроз в месте введения; Очень редко: постинфекционный абсцесс; С неизвестной частотой: медикаментозная эмболия (синдром Николау) Редко: отёк Часто: раздражение в месте введения; Редко: проктит
3. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита, повышение активности печеночных ферментов; Редко: гастрит, гепатит, желтуха, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и кишечника; Очень редко: стоматит, глоссит, образование стриктур кишечника, колит, запор, панкреатит, печёночная недостаточность
4. Патологические изменения органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Со стороны сердца, нечасто: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, сердцебиение, боли в груди; Со стороны дыхательной системы, редко: бронхиальная астма; Очень редко: пневмонит
5. Изменения других органов и систем Со стороны крови и лимфатической системы, очень редко: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз; Со стороны иммунной системы, редко: гиперчувствительность, анафилактические реакции, отёк Квинке; Со стороны психики, очень редко: дезориентация, депрессия, бессонница, раздражительность; Со стороны нервной системы, часто: головная боль, головокружение; редко: сонливость; очень редко: нарушение чувствительности, ОНМК, тремор, судороги; Со стороны органа зрения, очень редко: диплопия, затуманивание зрения; Со стороны органа слуха, часто: вертиго; очень редко: нарушение слуха, шум в ушах; Со стороны сосудов, очень редко: повышение АД, васкулит; Со стороны почек, очень редко: ОПН, гематурия, протеинурия, ТИН (тубулоинтерстициальный нефрит), нефротический синдром

Выводы из таблиц

Из таблиц видно, что в национальной базе фармаконадзора были зафиксированы некоторые НЛР, не отражённые в инструкциях.

Помимо этого, частота встречаемости побочных эффектов по официальным данным и результатам исследования различаются.

Так, по результатам исследования поражение кожи стоит на первом месте среди всех НЛР. В официальных инструкциях частота разных видов поражения кожных покровов колеблется от очень редких и редких до частых.

Местные реакции, стоящие в исследовании на втором месте, в официальных инструкциях препаратов, содержащих метамизол и АСК, не описаны. Частота местных реакций препаратов, содержащих диклофенак, описывается от редких до частых в зависимости от формы выпуска ТН.

Согласно данным исследования, расстройства желудочно-кишечного тракта встречались не так часто, как указано в инструкциях. То же самое можно сказать и про осложнения на сердечно-сосудистую систему.

Таким образом выводы авторов исследования и выводы нашего анализа инструкций по применению схожи: национальная база фармаконадзора содержит данные об НЛР, не отражённые должным образом ни в научной литературе, ни в инструкциях по применению. Это означает лишь одно — обширная клиническая практика и основанные на ней базы данных могут быть полезными источниками принятия решений как для назначения препаратов, так и для фармацевтического консультирования.

1341 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.