Загадочная лихорадка

По материалам: IL-6‑Producing, Noncatecholamines Secreting Pheochromocytoma Presenting as Fever of Unknown Origin

Ciacciarelli M., Bellini D., Laghi A., Polidoro A., Pacelli A., Bottaccioli A. G., Palmaccio G., Stefanelli F., Clemenzi P., Carini L., Iuliano L., Alessandri C.

Case Reports in Medicine. V. 2016, Article ID 3489046, 5 pages, 2016. doi:10.1155/2016/3489046

Сорокапятилетнюю женщину привезли в терапевтическое отделение с лихорадкой неясного происхождения. Лихорадка у пациентки продолжалась уже 2 месяца — она началась через 2 дня после того, как женщина ушибла левую ногу. Температура тела поднялась до 38–39 °C, но озноба не было.

Из анамнеза: пациентке 8 лет назад из‑за кисты удалили яичник; она страдала от аутоиммунного тиреоидита и гипотиреоза, в связи с которым регулярно принимала левотироксин в дозе 125 мкг/сутки. Острых заболеваний в дебюте лихорадки не было.

Амбулаторно

После обращения к врачу женщина прошла амбулаторное обследование. Анализы показали анемию легкой степени — Hb 102 г/л (норма 110–160 г/л) и гематокрит 32,2 % (норма 35–47 %). Количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также лейкоцитарная формула были в норме. При этом оказались повышенными маркеры воспаления: СОЭ 135 мм/ч (норма <20 мм/ч) и С-реактивный белок — 120 мг/л (норма 0–5 мг/л).

Рентген органов грудной клетки и ног не показал патологических изменений, в том числе переломов.

Врачи сразу же исключили инфекцию мочевыводящих путей: при бактериологическом исследовании мочи роста культур не наблюдалось.

Методом исключения

Несмотря на отсутствие признаков локальной инфекции, пациентка дома прошла курс эмпирической антибактериальной терапии: кларитромицин перорально и цефтриаксон внутримышечно в течение 10 дней. Это не помогло — лихорадка сохранялась, и женщину продолжали обследовать.

При серологическом исследовании не нашли маркеров вирусов гепатита В и С, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр. Также не был повышен антистрептолизин-О, что позволило исключить острую ревматическую лихорадку и другие заболевания стрептококковой этиологии.

Скрининг на аутоиммунные заболевания также показал отрицательный результат: не было обнаружено ни антиядерных антител, ни ревматоидного фактора.

С высокой долей вероятности врачи исключили системные васкулиты: антинейтрофильные цитоплазматические антитела были в пределах нормы. При ЭхоКГ вегетации на клапанах не обнаружены.

Поскольку лихорадка сохранялась, для дальнейшего обследования пациентку положили в больницу.

В стационаре

При поступлении пациентка уверяла, что не испытывает никаких сопутствующих лихорадке симптомов: озноба, потери веса, отсутствия аппетита или потливости, в том числе в ночное время. У нее не было сыпи, кашля, отхождения мокроты, боли в груди или брюшной полости, головной боли, тахикардии, жидкого стула, дизурических расстройств и боли в суставах. По словам женщины, у нее также не было аллергии на лекарства, случайных половых связей и контактов с больными туберкулезом. В последнее время она не была в дальних поездках, не употребляла наркотики и не испытывала влияния профессиональных вредностей на работе (работала продавцом хозтоваров). При этом женщина курила по 4–5 сигарет в день в течение четырех лет и иногда выпивала немного алкоголя. Пациентка замужем, у нее двое здоровых детей. Семейный анамнез был отягощен по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Объективно при поступлении: температура тела 39 °C, ЧСС=100 уд/мин, АД=150/80 мм рт. ст., частота дыхания 24/мин, сатурация крови кислородом 97 %. Подробный внешний осмотр никаких проблем не выявил.

Повторный анализ крови показал, что тромбоциты повышены до 599×109/л (норма 150–400×109/л). Микроцитарная гипохромная анемия и тромбоцитоз подтвердились и при микроскопии мазка крови. Была снижена концентрация железа сыворотки — 2,5 мкмоль/л (норма 9,0–30,4 мкмоль/л) и концентрация альбумина — 19 г/л (норма 36–55 г/л). При этом анализ показал скачок уровня фибриногена (неспецифический маркер воспаления) до 10,3 г/л (норма 2,0–4,0 г/л).

Другие показатели гемостаза и биохимические показатели функций печени и почек, уровни глюкозы, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты и электролитов были в норме. Без отклонений были и показатели гормонов щитовидной железы.

Может, все‑таки инфекция?

Тогда врачи решили продолжить поиски инфекции. Уровень прокальцитонина сыворотки — универсального маркера тяжелых бактериальных инфекций и сепсиса — оказался нормальным. Серологическими методами были прицельно исключены ВИЧ-инфекция и сыпной тиф. Бактериологическое исследование периферической крови и мочи не выявило роста бактериальных или грибковых культур. Тем не менее, для исключения бактериального эндокардита провели чреспищеводную ЭхоКГ — вегетаций на клапанах не было.

В дополнение к проведенному на амбулаторном этапе скринингу на аутоиммунные заболевания, в стационаре прицельно исключили системную красную волчанку: анализ не выявил антител к двуспиральной ДНК. Был несколько повышен уровень компонента системы комплемента С3–2,78 г/л (норма 0,83–1,93 г/л), уровень С4 был нормальным, что в очередной раз исключало аутоиммунную патологию, а также врожденный дефицит комплемента и связанное с ним затяжное течение инфекций.

Последний вариант

Исключив инфекционное и аутоиммунное поражение, врачи начали искать новообразование, поскольку лихорадка неясного происхождения может быть одним из первых проявлений опухолевого процесса. В первую очередь проверили костный мозг: при гистологическом исследовании пунктата признаков обеднения ростков кроветворения или опухолевого роста не было. Затем пациентке сделали фиброэзофагогастродуоденоскопию и фиброколоноскопию, но так и не обнаружили опухолевых масс и источников кровотечений. При УЗИ щитовидной железы и средостения не описано увеличенных лимфоузлов и опухолевых тканей.

Момент истины

Наконец, на восьмой день госпитализации пациентке провели мультиспиральную компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием. Исследование показало в левом надпочечнике овальное образование размером 3,5 см с четкими контурами, интенсивно и неоднородно накапливающее контраст (рисунок 1). Чтобы определить гормональную активность образования, провели ряд анализов и проб. В итоге выяснилось, что опухоль не синтезировала никаких гормонов.

Рис. 1.
Фронтальная (а) и поперечная (b) компьютерные томограммы без контрастирования, видно мягкотканное образование размером 3,5 см в левом надпочечнике, не отличающееся по плотности от железистой ткани. После введения контраста отмечено значительное его накопление в артериальную фазу (с) и в портально-венозную фазу (d) с постепенным вымыванием в течение отсроченной фазы (е)

Для дальнейшего исследования женщине сделали МРТ с внутривенным контрастированием (рисунок 2). Образование в надпочечнике имело низкую интенсивность сигнала на Т1‑взвешенном изображении и высокую — на Т2- и диффузионно-взвешенных изображениях, что говорило о ее высокой плотности и гиперклеточности. Другие характеристики изображений указывали на отсутствие внутриклеточного жира в ткани опухоли.

Рис. 2.
Т1‑взвешенные с подавлением сигнала от жира (а) и Т2‑взвешенные поперечные МРТ-изображения, видно образование в левом надпочечнике (стрелка). Образование имеет гетерогенную структуру с высокой интенсивностью сигнала в режиме Т2, низкую интенсивность сигнала — в режиме Т1, нет выпадения сигнала в противофазе Т1 (с). При диффузионно-взвешенной МРТ видна высокая интенсивность сигнала вследствие ограничения диффузии (d)

Таким образом, радиологические признаки соответствовали феохромоцитоме.

Лабораторные данные не соответствовали типичному течению феохромоцитомы. Основываясь на данных литературы [1], врачи предположили, что описанные клинические симптомы и лабораторные показатели (длительная лихорадка, анемия и маркеры воспаления в отсутствие инфекционных, аутоиммунных, опухолевых заболеваний) возникли и сохранялись в результате воздействия высоких концентраций интерлейкина-6 (IL-6), который продуцировала феохромоцитома.

Анализ крови подтвердил эту версию. Оценка уровней цитокинов в плазме крови показала, что концентрация IL-6 составляла 180 пг/мл при норме 3–4 пг/мл [1, 2]. Другие исследованные цитокины — TNF-α, IFN-γ, интерлейкины 1b, 4, 5, 7, 8, 10, 12, 13, MCP-1, MIP-1b — либо не были выявлены, либо были в пределах нормы.

Лечение

Пациентку перевели в другое лечебное учреждение, где ей лапароскопически удалили левый надпочечник. После этого у женщины практически сразу нормализовались температура тела, СОЭ и СРБ. При патогистологическом анализе удаленного надпочечника (диаметр 3 см, вес 53 г) обнаружены все характерные признаки феохромоцитомы. Лечение анемии с хорошим ответом на препараты железа проводили уже амбулаторно.

Обсуждение

Лихорадка неясного генеза (ЛНГ) — постоянное или периодическое повышение температуры тела ≥38,3°C, сохраняющееся в течение более трех недель. При этом ее причина остается неизвестной после рутинного медицинского обследования [3]. Будучи связанным с более чем 200 заболеваниями, это состояние остается одной из самых сложных диагностических проблем в медицине.

В описанном случае лечащий врач предположил, что именно продуцируемый опухолью IL-6 может вызывать повышение температуры [1, 4, 5]. При дополнительном обследовании у пациентки был обнаружен повышенный уровень IL-6 при нормальных показателях IL-1 и TNF-α.

Ранее сообщалось об опухолях надпочечников с лихорадкой, гипертонией, анемией, тромбоцитозом и гиперфибриногенемией, связанными с повышенным уровнем IL-6 [2, 5]. Как и в описанных ранее случаях феохромоцитомы, продуцирующей IL-6 [1, 6, 7], у рассматриваемой нами пациентки не было гипертонии, но была лихорадка, микроцитарная и гипохромная анемия, тромбоцитоз, гиперфибриногенемия и гипоальбуминемия, что указывало на выраженный воспалительный статус.

Отсутствие устойчивой или пароксизмальной гипертензии у пациентки можно объяснить и нормальными уровнями катехоламинов, и повышенным синтезом оксида азота под воздействием того же IL-6, что могло вызывать вазодилатацию [1, 7].

Авторы статьи подчеркивают, что это первый опубликованный случай феохромоцитомы, продуцирующей IL-6, но не секретирующей катехоламины, и проявившейся в виде ЛНГ, хотя ранее лихорадка при феохромоцитоме была описана как у детей [8], так и у взрослых [9]. Учитывая накопленный опыт, в дифференциальной диагностике ЛНГ следует иметь в виду, что феохромоцитома способна синтезировать большой спектр биологически активных пептидов, в том числе IL-6, определение которого может быть ценным диагностическим маркером.