От регистрации до маркировки: какие данные о лекарствах стоит уточнить фармпроизводителям?

Контроль – важная составляющая управленческого процесса.  Особенно если речь идет о наукоемкой и социально значимой отрасли. Такой, как фармацевтическая. Ведь в сфере производства лекарств каждая неточность может стать критически значимой.

Основные вопросы, на которые фармпрому стоит обратить внимание при вводе лекарств в обращение, вынужденной приостановке их выпуска, а также в ходе взаимодействия с системой мониторинга движения лекарственных препаратов, были подробно разъяснены в ходе IX Всероссийской GMP-конференции, прошедшей в конце августа в Уфе. С подробным докладом на эту тему выступила руководитель центра регуляторного взаимодействия и контроля – заместитель генерального директора ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора Елена Кудрявцева.
КС постарался отметить и пояснить для читателей те ключевые моменты, которые могут быть полезны не только производству, но и аптеке.

Как не ошибиться со сроком годности?

Любое лекарство эффективно и безопасно только в течение срока годности, и эта дата всегда отмечена на упаковке. Но с вопросами о длительности периода, в который можно применять препарат, наши соотечественники обращаются в Росздравнадзор регулярно. И вот почему.

На упаковках лекарственных средств мы видим месяц и год производства, а также месяц и год истечения срока годности. В этот момент многие задумываются: на какой день указывает фраза «годен до 10/2024» – до 31 октября или до 30 сентября текущего года?

С точки зрения пациента разумнее иметь в виду более раннюю дату. А вот производственная компания должна вносить в систему маркировки не только месяц и год, но и день, когда у лекарства истекает срок безопасного применения. И зачастую при дате «01/28» предприятие указывает «31.12.2027» – или, напротив, прибавляет один месяц. Уже за пределами срока годности.

Здесь стоит отметить, что согласно пункту 30 решения Совета Евразийской экономической комиссии № 76 «Об утверждении требований к маркировке лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств», при указании месяца под днем истечения срока годности подразумевается последнее число этого месяца. Именно этого, а не предшествующего – и не следующего.

Правда, покупатель-пациент, находящийся в аптеке, указанного документа перед собой не видит. Он держит в руках лишь упаковку лекарства, читает фразу «годен до…» и предполагает, что речь идет о первом числе отмеченного месяца. Либо обращается с вопросами к фармацевту или провизору.

Отметим также, что 17 сентября этого года коллегия ЕЭК издала рекомендацию № 18, вносящую уточнения в Руководство по исчислению даты начала отсчета срока годности готовых лекформ (медицинских и ветеринарных).

Документ, положения которого страны-участницы Евразийского союза смогут применять через 180 дней со дня его публикации на официальном сайте ЕАЭС, вводит следующую корректировку: в абзаце первом пункта 8 и в пункте 9 Руководства слова «ММ.ГГГГ или ММ/ГГГГ» будут заменены словами «ММ ГГГГ, ММ.ГГГГ, ММ/ГГГГ, ММ_ГГГГ или ММ ГГ, ММ.ГГ, ММ/ГГ, ММ_ГГ».

С этими обновленными форматами дат производства и истечения срока годности со временем предстоит познакомиться и аптекам.

Как заполнить «паспорт» лекарства

Словосочетания «технические моменты» или «техническая ошибка» слышал, наверное, каждый. И зачастую речь идет о небольших, но важных деталях процесса, способных ощутимо повлиять на итоговый результат – а точнее, помешать его достижению. Подобные ситуации возможны и при вводе лекарств в гражданский оборот.

В ходе GMP-конференции была представлена подробная классификация недочетов фармацевтических производителей на данном этапе обращения лекарственных препаратов. Неточности могут относиться к:

• сертификату качества;

• подтверждению уполномоченного лица;

• карточке лекарства в АИС Росздравнадзора.

Первая из трех групп – самая многочисленная. Зачастую ошибки допускаются в указании таких важных параметров, как:

• дозировка лекарства. Всего одна пропущенная цифра – и в документации на препарат отобразится, например, доза в 50 мг вместо фактических 150 мг. В результате информация о дозировании будет неверной:

• срок годности;

• объем упаковки;

• количество выпущенных пачек;

• число блистеров в результатах раздела «Упаковка»;

• номер регистрационного удостоверения и нормативной документации;

• результат контроля в показателе «Количественное определение».

На разделы «Упаковка» и «Маркировка» также стоит обратить дополнительное внимание.

В подтверждении уполномоченного лица возможны технические ошибки, аналогичные неточностям при работе с сертификатом качества. В данной ситуации неверно отмечены могут быть:

• срок годности лекарства;

• количество единиц (таблеток, ампул и пр.) во вторичной упаковке;

• номер нормативной документации;

• номер серии препарата;

• и даже адрес и название предприятия-производителя.

Что касается ошибок в карточке лекарственного препарата в АИС Росздравнадзора, то здесь наиболее распространены две ситуации – неправильный выбор нормативной документации и неверное указание формы выпуска.

Коррективы должны быть оперативнее

Недочеты в регистрационных документах зачастую обнаруживаются позднее того момента, когда лекарственный препарат был введен в обращение. Так, в 2020 г., когда процедура ввода лекарств в гражданский оборот была еще новой для фармацевтической отрасли, количество запросов на редактирование соответствующих данных «зашкаливало»: их было подано 22685, а одобрено 18830.

В 2021 году, как только промышленность успела привыкнуть к новым схемам работы, обращений стало кратно меньше. Из поданных 4844 запросов принято было 3015. Небольшой подъем необходимости в редактировании данных отмечался в 2022 году. Тогда из 5518 сообщений положительно рассмотрено было 3233.

Результаты 2023 года оказались следующими: 3622 запроса, из которых одобрено 2175. А за первое полугодие 2024 г. фармпром обратился за уточнениями в регистрационные документы 2020 раз. 1294 просьбы были признаны обоснованными.

К сожалению, случалось и так, что производственные предприятия просили Росздравнадзор о редактировании данных… через год или полтора после прохождения процедуры госрегистрации. А ведь в течение этого времени к уже внесенным в ГРЛС данным могли обратиться и врачи, и аптеки.

Список индикаторов может быть расширен

Вот почему в дни GMP-конференции обсуждалась возможность включения «отложенных» запросов на редактирование информации о лекарственных препаратах в список индикаторов риска для фармпрома – то есть ситуаций, являющих основанием для внеплановой проверки производств.

Данные «сигнальные параметры» установлены приказом Минпромторга России от 31.08.2023 № 3217 «Об утверждении перечня индикаторов риска нарушения обязательных требований по федеральному лицензионному контролю деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения». Документ базируется на информации контрольного органа в сфере здравоохранения.

Так, первый из двух действующих индикаторов – это наличие в АИС Росздравнадзора данных хотя бы о трех изъятиях серий или партий лекарств, для которых в ходе испытаний было обнаружено несоответствие качества, в течение одного квартала.

Второй индикатор – содержащаяся в АИС Росздравнадзора информация о переводе лекарственного препарата на посерийный контроль.

Правила старта стали проще

Эксперт напомнила и о некоторых уточнениях в процедуре ввода новых препаратов в обращение. Так, при первых поставках лекарства, впервые произведенного или впервые ввозимого в нашу страну, производитель должен представить в Росздравнадзор протокол испытаний первых трех серий или партий. С этого года для некоторых ситуаций предусмотрены исключения из данного правила.

Если за три года до даты выдачи протокола испытаний фармпредприятие не получило ни одного замечания контрольного органа за несоответствие качества выпускаемых лекарств – и при этом имеет действующий сертификат соответствия GMP ЕАЭС, ему разрешается представить протокол только для одной серии или партии нового препарата. Но при дополнительном условии: соблюдение правил GMP обязательно должно быть подтверждено документально.

Альтернативой евразийскому сертификату могут быть данные о дне выдачи и регистрационном номере заключения о соответствии требованиям правил надлежащей производственной практики, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

А вот для орфанных и высокотехнологичных лекарственных препаратов протокол испытаний не потребуется. Важно только подтвердить соответствующий статус лекарств. Его доказательством может быть, например, скриншот информации с официального сайта Единого реестра зарегистрированных лекарственных средств Евразийского союза. Данный перечень содержит особые характеристики препаратов (оригинальный, дженерик, биоаналог, растительный, биотехнологический и т.д.).

Из чего складывается дефектура

Доступность лекарственных препаратов в аптеке может быть связана не только со скоростью ввода новых наименований в обращение, но и с «паузами» в поставках и производстве. А они с 2020 г. стали происходить чаще, чем раньше. Поэтому Росздравнадзор регулярно проводит мониторинг дефектуры – и в процессе такого наблюдения всегда старается уточнить информацию о прекращении либо приостановлении ввоза и выпуска лекарств. Зачастую вопрос требует времени и значительных усилий, поскольку необходимые сведения отсутствуют.

Предупреждать о грядущих «перерывах» в работе над теми или иными препаратами должен, конечно же, сам производитель. Согласно части шестой статьи 52.1 ФЗ «Об обращении лекарственных средств» он информирует о предстоящем шаге Росздравнадзор и Минпромторг. Причем заблаговременно – не менее чем за год до планируемого «стоп-сигнала».

Причин у приостановки выпуска и прекращения поставок несколько:

• нехватка производственных мощностей и переоснащение зданий;

• финансово-экономические обстоятельства;

• отмена госрегистрации, отзыв регудостоверения лекарственного препарата;

• внесение изменений в регдосье (например, из-за необходимости в замене производственной площадки либо поставщика субстанций);

• пересмотр выпускаемой компанией номенклатуры лекарств.

Сообщить о будущей «паузе» лучше как можно раньше, не дожидаясь ни писем Росздравнадзора, ни наступления минимального 12-месячного срока. При этом основания принятого решения объяснять не обязательно: нужно только уведомить о самом факте, чтобы здравоохранение и промышленность успели как можно скорее заменить исчезающие препараты (включая такие механизмы, как разрешение ввоза незарегистрированных лекарственных средств и т.д.), а аптеки и дистрибуция получили необходимые сведения.

Как справляются с лекарственным дефицитом

После поступления писем о прекращении (либо приостановлении) выпуска тех или иных лекарств Росздравнадзор детально анализирует их, изучая, в первую очередь, вопрос о наличии аналогов у готовящихся к «паузе» препаратов. Источниками данных здесь являются ГРЛС и автоматизированная информационная система Службы. Полученные сведения каждый месяц направляются в Минздрав и Минпромторг.

При возможных рисках дефектуры Росздравнадзор обращается к производителям и держателям регудостоверений с запросами о планах производства или поставок аналогичных лекарственных препаратов (в 2024 году число таких писем увеличилось, и необходимость в оперативных ответах на них также высока). Если в диалоге выясняется, что ситуация острая, контролирующий орган просит Минздрав и Минпромторг о возможности организовать ввоз или выпуск исчезающих из обращения наименований.

Пик количества поступивших в Росздравнадзор писем о производственных «паузах» пришелся на 2020 год. В 2021 г. было отмечено снижение числа таких обращений от фармацевтических производителей, а небольшой подъем 2022 г. сменился спадом в 2023-м. Иногда (например, в нынешнем 2024 году) Служба получает письма о возобновлении поставок лекарственных препаратов.

Еще раз о маркировке

Если у лекарственного препарата выявляется несоответствие качества, Росздравнадзор блокирует его в системе МДЛП. Указанное полномочие предусмотрено приложением № 7 к положению о данной информационной системе.

2023 год выдался, увы, «урожайным» на подобные случаи: Служба вынуждена была заблокировать 449 серий шестидесяти торговых наименований различных лекарств. Более половины из них – 276 серий – были выявлены в ходе проверок, проведенных ведомством и его территориальными органами. Еще 173 серии удалось обнаружить благодаря внимательному отношению самих представителей фармотрасли (производств, лабораторий и т.д.).

Острым остается и вопрос о «зависших остатках» – т.е. тех лекарственных препаратах, передвижение которых почему-то не отобразилось в системе маркировки (и они по-прежнему числятся находящимися у отправителя). Проблема эта – не только и не столько аптечная. На производствах она тоже имеет место, причем количество упаковок, переданных в оптовое звено де-факто, но оставшихся на складе производителя согласно данным МДЛП, может насчитывать миллионы упаковок.

Расхождения обнаруживаются, например, когда представители региональных органов здравоохранения планируют дополнительную закупку лекарств для нуждающихся в них пациентов. Тогда и выясняется, что имеющийся на заводе, по информации системы маркировки, запас уже давно был получен адресатами – аптеками и медорганизациями.

Чтобы предотвратить подобные «нестыковки», предприятиям фармотрасли рекомендуется регулярно проверять свои личные кабинеты в системе МДЛП.  Если «зависшие остатки» все же появились, оптовым организациям и производителям нужно «удалить» их по схеме 705 «Регистрация в ФГИС МДЛП сведений об отсутствии лекарственных препаратов на балансе». Для аптечных и медицинских организаций в методических рекомендациях ЦРПТ по работе с «зависшими остатками» отмечена схема 552, тип вывода 23.

Ранее сообщалось также, что в подобных ситуациях, по истечении срока годности «задержавшихся в маркировке» лекарств, может применяться схема 552, тип вывода 13.