Дивертикулёз и дивертикулит

Дивертикулы представляют собой мешковидные выпячивания в стенке толстого кишечника [1]. Их наличие определяет дивертикулёз. Ведущим фактором риска данной патологии является западный вариант рациона питания с низким содержанием пищевых волокон [1].

В основе патогенеза формирования дивертикулёза лежат изменения стенки толстого кишечника, включающие утрату эластичности и отложение незрелых коллагеновых волокон во внеклеточном матриксе [2].

В состав стенки толстой кишки входит слизистый, подслизистый, мышечный слои и серозная оболочка [3]. Выворот слизистого и подслизистого слоёв, не затрагивающий мышечный слой, представляет собой ложный или псевдодивертикул [3]. Этот вариант чаще наблюдается в западных популяциях. В восточных странах диагностируются истинные дивертикулы, когда выпячивания затрагивают все слои [3].

Дивертикулярная болезнь (дивертикулит) характеризуется наличием дивертикулов с развитием воспаления и кровотечений в них. Лечение данной патологии требует комплексного подхода.

Г. Б. Селиванова и Н. Г. Потешкина проанализировали научную литературу по данному вопросу и подготовили статью «Современные подходы к фармакотерапии дивертикулярной болезни».

Текст публикации вышел в феврале 2023 года в журнале «Лечебное дело». Представляем вам краткий обзор статьи. Считаем, что эта информация поможет первостольникам грамотно отвечать на вопросы посетителей аптек, касающихся препаратов для лечения дивертикулярной болезни.

Классификация, патогенез, проявления дивертикулярной болезни

Наиболее распространённой является классификация дивертикулярной болезни Российской гастроэнтерологической ассоциации (таблица) [4].

Классификация дивертикулярной болезни ободочной кишки Российской гастроэнтерологической ассоциации [4]

Дивертикулёз чаще протекает бессимптомно, но может стать причиной дивертикулита (воспаления дивертикула) и кровотечения из толстой кишки [3]. Застой каловых масс в дивертикуле может привести к дисбактериозу кишечника, развитию клинических симптомов дивертикулярной болезни (симптоматическая неосложненная дивертикулярная болезнь) и к признакам воспаления дивертикула (острый дивертикулит), возникновению дивертикулярного кровотечения [5].

Симптомы дивертикулярной болезни наблюдаются примерно у 25 % пациентов с дивертикулёзом и включают вздутие живота, болезненность, изменения в работе кишечника [3]. По степени тяжести патология варьирует от симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни до развития осложнений (острый дивертикулит, дивертикулярное кровотечение) [5].

В свою очередь острый дивертикулит по тяжести колеблется от перидивертикулярного воспаления, ограниченного стенкой толстой кишки (острый неосложненный дивертикулит), до перитонита (осложнённый дивертикулит), развивающегося вследствие перфорации дивертикула [5].

Дивертикулярное толстокишечное кровотечение развивается из‑за разрыва артерий, связанных с дивертикулом [5]. Патогенез дивертикулярной болезни обусловлен генетической предрасположенностью, дисбалансом кишечной микрофлоры, нервно-мышечными аномалиями, воспалением и нарушением моторики толстого кишечника [5]. Диагностика этого заболевания включает комбинированную оценку клинических признаков и биомаркеров [5].

Выявление дивертикулёза чаще всего происходит случайно во время эндоскопического или рентгенологического исследования. Для обнаружения острого дивертикулита учитываются не только клинические проявления, но и результаты УЗИ, КТ, МРТ, так как одних биомаркеров бывает недостаточно для диагностики патологии [5]. Клинические проявления дивертикулов могут быть различны [6].

Статистические сведения

Распространённость дивертикулярной болезни увеличивается с возрастом. Частота этой патологии ниже среди лиц моложе 40 лет и выше среди людей старше 65 лет, хотя сейчас прослеживается тенденция к увеличению случаев дивертикулёза, особенно среди молодых пациентов [1].

Так в Соединённых Штатах Америки по результатам 2010 года дивертикулёз является наиболее частой патологией, обнаруживаемой при колоноскопии, и восьмым по частоте гастроэнтерологическим диагнозом, выставляемым амбулаторно [7]. В 2009 году распространённость дивертикулёза в этой стране среди лиц 50–59 лет составила 32,6 %, а среди лиц старше 80 лет — 71,4 % [8].

Среди стран Азии распространённость дивертикулёза в Южной Корее составила 12,5 %, в Японии — 70,1 %. Среди европейских государств самая низкая его распространённость зафиксирована в Румынии (2,5 %), а самая высокая — в Италии (51,4 %) [1].

В нашей стране, по информации ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А. Н. Рыжих» МЗ РФ, в 2002 году среди колопроктологических пациентов по итогам рентгенологических и эндоскопических исследований, частота обнаружения дивертикулов ободочной кишки составляла 14,2 %, а в 2012 году — 28,8 % [4].

Примерно у 12 % больных с дивертикулитом развиваются осложнения, включая перфорацию, абсцесс или свищ. Дивертикулярное кровотечение — наиболее частая причина кровотечения из нижних отделов пищеварительного тракта. Оно является причиной до 200 тысяч случаев ежегодных госпитализаций в США [13].

Прослеживается тенденция к увеличению госпитализации по поводу дивертикулита в США, Италии [7, 14]. Также наблюдается рост внутрибольничной летальности, особенно у женщин старше 18 лет, пожилых пациентов старше 70 лет и при первичной госпитализации [14]. Перечисленные факты говорят о необходимости поиска новых подходов в диагностике и терапии данной патологии.

Причины и предпосылки дивертикулярной болезни кишечника

Различия в распространённости патологии среди разных государств связаны с особенностями диеты с низким содержанием клетчатки в странах Запада. Японские исследователи среди факторов риска дивертикулёза отмечают возраст, мужской пол, употребление табака и алкоголя, избыточный вес, метаболический синдром [9].

Помимо этого, к факторам риска этого заболевания относятся низкая физическая активность, приём ряда медикаментов (препараты группы НПВС, глюкокортикоиды, заместительная гормональная терапия, назначаемая в период постменопаузы) [15].

То есть, в этиологии дивертикулярной болезни имеют значение сразу несколько факторов, а патогенез развития клинических симптомов различается. Так, соединительнотканные аномалии являются предрасполагающим фактором к развитию бессимптомного дивертикулёза, а дополнительные изменения (дисбиоз кишечной микрофлоры или приём медикаментов) провоцируют появление таких осложнений, как острый дивертикулит и дивертикулярное кровотечение [16].

При застое каловых масс происходит закупорка дивертикула. Это ведёт к бактериальному застою, локальному повреждению кишечной стенки с дальнейшим развитием ишемии, микроперфорации, воспаления и присоединением инфекции [17].

Хроническое воспаление у пациентов с дивертикулёзом предрасполагает к развитию дивертикулита и симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни [17]. У таких больных выявляется увеличение содержания фекального кальпротектина, что свидетельствует о нейтрофильной инфильтрации слизистой кишечника [18].

Установлено, что такие факторы риска дивертикулита, как диета с низким содержанием клетчатки, избыточный вес, гиподинамия влияют на состав и функцию кишечной микрофлоры [19].

Так, употребление достаточного количества пищевых волокон повышает разнообразие микрофлоры кишечника за счёт бактериального синтеза короткоцепочечных жирных кислот, улучшающих слизистый барьер и иммунную функцию кишечника [20].

Научные исследования говорят о том, что у пациентов с дивертикулитом уменьшается количество бактерий с противовоспалительной активностью и повышается число бактерий с провоспалительными эффектами [21].

Признаки дивертикулёза и диагностика

Рост частоты дивертикулёза с возрастом предполагает, что нервно-мышечные изменения чаще связаны со старением, чем с наследственностью [17]. У людей с данной патологией изменён состав соединительной ткани толстого кишечника и метаболизм коллагена [17].

Продольные и круговые мышцы гипертрофируются. На колонофиброскопии это проявляется в виде утолщения складок и уменьшения просвета кишки [17]. В участках кишечника с дивертикулёзом повышается уровни матриксных металлопротеиназ, разрушающих ткани [22]. Также уменьшается количество глиальных, нервных клеток, изменяется уровень нейротрансмиттеров и их рецепторов, нейротрофических факторов [23].

При исследовании моторики толстой кишки с применением манометрии отмечалось повышение внутрипросветного давления, усиленная реакция кишечника на приём пищи и увеличенное число высокоамплитудных сокращений в отделах, поражённых дивертикулёзом [24]. Это говорит о том, что двигательные нарушения или способствуют развитию дивертикулёза, или являются результатом этой патологии.

У больных с симптоматической неосложненной дивертикулярной болезнью наблюдается повышенное восприятие вздутия в сегментах толстого кишечника, поражённых дивертикулёзом, и в прямой кишке [25].

О значении генетических факторов в развитии дивертикулёза и дивертикулярной болезни свидетельствует ряд факторов:

1. Отличия в распространённости дивертикулёза в восточных и западных странах [26].
2. Дивертикулярная болезнь часто наблюдается при наследственных заболеваниях соединительной ткани. Таких, как синдром Марфана, синдром Элерса-Данло и других [27].
3. В двух крупных популяционных семейных исследованиях, проводившихся в Скандинавии, было установлено, что риск госпитализации в связи с дивертикулярной болезнью был больше у братьев и сестёр лиц с дивертикулярной болезнью (особенно у монозиготных близнецов) по сравнению с общей популяцией [28]. Эти исследования продемонстрировали, что около 50 % риска дивертикулярной болезни, требующей госпитализации, передаётся по наследству [28].

При подозрении на дивертикулярную болезнь проводят диагностику, включающую сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторное и инструментальное обследование (УЗИ, КТ, МРТ, КФС) [29, 30].

Колонофиброскопию (КФС) нежелательно выполнять в период острого дивертикулита из‑за высокого риска перфорации кишечника. Это исследование рекомендуется проводить через 6–8 недель после стихания процесса для исключения колоректального рака [5].

Определение уровня биомаркеров проводится для постановки предварительного диагноза, оценки тяжести и мониторинга дивертикулярной болези [31]. В качестве биомаркеров используются С-реактивный белок (СРБ), СОЭ (скорость оседания эритроцитов), уровень лейкоцитов, фекальный кальпротектин и прокальцитонин [31, 32, 33].

Лечение дивертикулёза

В терапии дивертикулярной болезни используется комплексный подход, включающий добавление пищевых волокон, назначение медикаментов (антибиотики и противовоспалительные препараты) и пробиотиков [3].

По клиническим рекомендациям, принятым в нашей стране, схема терапии клинически выраженного дивертикулёза идентична лечению синдрома раздражённого кишечника. Она проводится на протяжении длительного времени и включает в себя дополнительное введение в рацион питания растительных волокон и применение селективных спазмолитиков [4].

Один из способов лечения, помимо назначения высокошлаковой диеты, включает приём рифаксимина по 400 мг 2 раза в течение 1 недели 1 раз в месяц на протяжении года. Эффективность лечения при этом повышается в 2 раза [4].

Обоснование применения невсасывающихся антибиотиков (кишечных антисептиков), создающих высокую концентрацию в просвете кишечника, основано на доказательствах того, что в дивертикулах могут задерживаться каловые массы, с последующим развитием избыточного бактериального роста и возможным разрушением эпителиальной выстилки кишечника, что приводит к бактериальной транслокации, воспалению слизистой оболочки и осложнениям [34].

Установлено, что противомикробные препараты понижают выработку водорода в толстой кишке и уменьшают проявления, вызванные газообразованием [34]. Помимо этого, антимикробная терапия приводит к увеличению средней массы стула у людей, постоянно употребляющих клетчатку, скорее всего, из‑за уменьшения деградации клетчатки вследствие сокращения популяции бактерий [34].

Эти выводы служат дополнительным обоснованием назначения антибиотиков при дивертикулярной болезни. Уменьшение газообразования и увеличение фекальной массы понижают внутрипросветное давление, тем самым уменьшая растяжение старых и образование новых дивертикулов, а также сглаживают клинические проявления болезни [35].

Рифаксимин

По результатам ряда исследований комбинация рифаксимина и растворимой или нерастворимой клетчатки была более эффективной в уменьшении проявлений симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни, чем монотерапия на основе клетчатки [5].

Рифаксимин является антибиотиком, плохо всасывающимся в пищеварительном тракте и проявляющим эубиотические и противовоспалительные свойства [36]. Он также высокоэффективен и безопасен при лечении избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (наиболее часто выявляемая форма кишечного дисбактериоза), который является причиной множества органических и функциональных пищеварительных расстройств [37].

Рифаксимин — наиболее хорошо изученный и широко применяемый при дивертикулёзе и дивертикулярной болезни антибиотик.

Приблизительно 97 % меченного радиоактивным изотопом рифаксимина выводится с калом в неизмененном виде [40]. Антимикробная активность рифаксимина ассоциирована с подавлением синтеза бактериальной РНК путём необратимого связывания с b-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы [42]. Рифаксимин обладает широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая аэробных и анаэробных представителей [43].

Так как рифаксимин плохо всасывается, то риск развития системной резистентности крайне мал [44]. Инфекция Clostridium difficile атипична для больных, принимающих рифаксимин, при отсутствии предрасполагающих факторов, таких как госпитализация и иммуносупрессия, редко встречающихся у пациентов с дивертикулёзом [45].

Рифаксимин оказывает минимальное воздействие на представителей нормальной кишечной микрофлоры. При курсовом приёме 10 дней в дозировке 1800 мг/сут. с последующим 25‑дневным перерывом и повторным назначением 3‑мя циклами возможно преходящее понижение содержания некоторых видов бактерий в желудочно-кишечном тракте, включая Enterococcus, Escherichia coli, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Bacteroides spp. и Clostridium perfringens [47].

Помимо прямой антимикробной активности рифаксимин стабилизирует эпителиальные клетки кишечника и уменьшает признаки воспаления. Так, предварительная обработка эпителия кишечника рифаксимином в условиях эксперимента обеспечивала устойчивость клеток к инфекции и бактериальной адгезии даже после встречи с патогеном [49].

Комбинация рифаксимина (принимаемого на протяжении 7–10 дней ежемесячно) и растворимой клетчатки была эффективной при лечении клинически выраженного дивертикулёза, что подтверждалось клиническими исследованиями [50].

Установлено также, что монотерапия рифаксимином 800 мг/сут. курсом 10 дней в месяц была эффективнее приёма пищевых волокон у больных с клинически выраженным дивертикулёзом [51].

В исследовании с 8‑летним наблюдением было выявлено, что эффективность рифаксимина сохраняется в течение продолжительного времени [52]. Основную группу (А) составили 346 пациентов с симптоматической неосложненной дивертикулярной болезнью (62,4 % женщин) 58–69 лет, принимавших рифаксимин в дозировке 800 мг/сут. в течение одной недели ежемесячно. В контрольную группу (Б) вошло 470 пациентов с тем же диагнозом (60,8 % женщин) в возрасте 59–74 лет, получавших симптоматическую терапию по требованию.

Оценка проявлений дивертикулярной болезни (боль в левой нижней области живота и вздутие живота) проводилась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 баллов — отсутствие симптома, а 10 баллов — наиболее выраженный симптом. Также ежедневно оценивалось число актов дефекации.

По итогам исследования, в группе А отмечалось достоверное уменьшение симптомов дивертикулярной болезни: боли, вздутия живота и количества актов дефекации. Эффективность лечения рифаксимином подтверждена данными ВАШ [52].

По итогам крупного метаанализа, включившего 4 проспективных рандомизированных клинических исследования с участием 1660 больных, при симптоматической неосложненной дивертикулярной болезни терапия рифаксимином в дозировке 800 мг/сут. в течение одной недели ежемесячно в комбинации с приёмом пищевых волокон на протяжении одного года оказалась более эффективной для купирования симптомов и предупреждения осложнений в сравнении с монотерапией пищевыми волокнами либо плацебо [53].

Изначально частота проявлений дивертикулярной болезни была одинаковой как в группе терапии, так и в контрольной группе во всех исследованиях. Самым частым симптомом была боль внизу живота (от 87,5 до 97,3 % в группах лечения и от 90,2 до 94,7 % в контрольных группах).

Во всех исследованиях первичным результатом считалось облегчение симптоматики. Частота развития осложнений (рассматривали только острый дивертикулит) оценивалась как вторичный результат. Через один год наблюдения количество пациентов без каких‑либо проявлений, зарегистрированных в предыдущие полгода, колебалось от 23,6 до 59,3 % в контрольных группах и от 56,5 до 89,7 % в группах лечения. Частота осложнений была от 2,3 до 7,3 % в контрольных группах и от 0,9 до 2,3 % в группах лечения [53].

Синергетический эффект рифаксимина и пищевых волокон объясняется уменьшением пролиферации микрофлоры кишечника с дальнейшим снижением образования бактериями водорода и метана и увеличением каловых масс из‑за подавления бактериального разложения клетчатки, что в результате уменьшает болевые ощущения.

Перечисленные эффекты приводят к ускорению кишечного транзита, способствуя уменьшению запора, который часто наблюдается у больных с дивертикулярной болезнью [53].

Дивертикулы никуда не пропадают, а рецидив синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике может произойти через месяцы при условии, что предрасполагающие факторы не устранены [54].

Клинически выраженный дивертикулёз — это хроническая рецидивирующая патология, требующая циклического (7–10 дней в месяц) лечения рифаксимином [4].

Этот антибиотик назначается и для вторичной профилактики у пациентов с наличием дивертикулита в анамнезе. После острого эпизода болезни частота рецидивов может достигать 36 % в течение 5 лет [55].

Месалазин и другие препараты

При лечении дивертикулярной болезни также используется месалазин, являющийся признанным противовоспалительным препаратом с множественными фармакологическими эффектами, хотя механизм его действия до конца не изучен [58].

Иногда при дивертикулярной болезни применяются пробиотики, которые оказывают положительное влияние в терапии дисбактериоза кишечника у пациентов с данной патологией. В состав наиболее популярных пробиотических препаратов входят лактобактерии и бифидобактерии.

Пробиотики восстанавливают кишечную микрофлору, подавляя разрастание патогенных бактерий на слизистой оболочке, снижают бактериальную транслокацию, увеличивая целостность плотных контактов эпителиоцитов, и уменьшают уровень провоспалительных цитокинов.

Все эти эффекты улучшают защиту слизистой оболочки, что приносит существенную пользу при лечении дивертикулярной болезни [59].

Учитывая широкую распространённость дивертикулярной болезни, следует уделять особое внимание своевременной диагностике и тактике ведения пациентов в зависимости от особенностей клинических проявлений.

Широкое применение кишечного антибиотика рифаксимина в составе комплексной терапии дивертикулярной болезни помогает значительно снизить риск развития осложнений и выраженность клинических симптомов.