Синдром Жильбера как модель изучения эффектов билирубина

Многочисленные научные исследования, проводимые в течение последних лет, расширяют наши представления о физиологических и патофизиологических эффектах билирубина. В статье «Синдром Жильбера как модель изучения эффектов билирубина» Лошкова Е. В., Дорошенко И. В. и соавторы рассматривают результаты клинических и экспериментальных исследований, демонстрирующих протективные механизмы и защитную роль повышенной концентрации билирубина в отношении сопровождающихся метаболическим воспалением заболеваний, онкологических патологий и ряда других. Авторы делают акцент на обсуждаемой в последних научных работах гормональной функции билирубина и его потенциальном терапевтическом эффекте.

Новое в восприятии гипербилирубинемии

Гипербилирубинемия является хорошо известным состоянием в практике врача-неонатолога, педиатра, гастроэнтеролога, однако причины повышенного билирубина в сыворотке разнообразны, как и клинические проявления этого состояния [1–4]. В частности, патологические состояния патогенетически и клинически полиморфны и включают широкий спектр нозологических форм для дифференциальной диагностики [1, 4–7].

Оценка концентрации билирубина в повседневной практике проводится как часть рутинного исследования функции печени. Незначительно повышенный общий билирубин при нормальной сывороточной активности печёночных трансаминаз, маркеров повреждения желчевыводящих путей и количества эритроцитов может указывать на наличие синдрома Жильбера (СЖ), доброкачественного состояния, присутствующего примерно у 5–10 % населения [1–3].

На сегодня наши представления об абсолютном негативном влиянии СЖ на состояние здоровья пересматриваются. Многочисленные исследования показывают, что умеренно повышенный уровень неконъюгированного билирубина при СЖ тесно связан со снижением распространённости хронических заболеваний, в частности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2‑го типа (СД 2 типа) и его осложнений, а также негативных событий на фоне этих заболеваний — летальности, инфарктов, инсультов [9–12]. Данные о протективном влиянии умеренной непрямой гипербилирубинемии, полученные преимущественно в течение пяти последних лет, бросают вызов догме о том, что билирубин является потенциально нейротоксичным побочным продуктом катаболизма гема, и подчёркивают важность понимания его потенциальных полезных физиологических и негативных патофизиологических эффектов, чтобы учитывать эти результаты в условиях клинической практики [12–20].

Что такое билирубин, и о чём говорят изменения в его уровне

Билирубин является продуктом метаболизма гема. Примерно 85 % гема образуется в результате разрушения гемоглобина эритроцитов в селезёнке, а остальная часть в результате неэффективного эритропоэза и распада других гемопротеинов, таких как цитохромы, миоглобин и каталаза [1–3, 6, 7]. Критическим ферментом в метаболизме билирубина является УДФ-ГТ1‑A1 (уридин-5‑дифосфат-глюкуронилтрансфераза1A1), кодируется соответствующим геном UGT1A1 [7, 8]. Он отвечает за метаболизм многих эндогенных и экзогенных соединений, и является наиболее распространённой изоформой в печени человека [12–14].

Подробнее о синдроме Жильбера

В общей популяции синдром Жильбера встречается в среднем у 6 % населения, но его распространённость зависит от этнической принадлежности. Например, на территории Евразии (европейцы, азиаты) частота СЖ составляет от 2 до 5 % [1–3, 16]. Распространённость СЖ среди жителей Чили составила 2,6 % (4,5 % у мужчин и 0,5 % у женщин) [17], в Сингапуре 3,2 % [18], в Германии у 12,4 % мужчин и 4,8 % женщин (т. е. 8,6 % в общем по стране) [19], в Саудовской Аравии 3,6 %, [20], в индийском Кашмире у 3 %, [21], в Иране распространённость среди мужчин и женщин составила 25,6 % и 12,8 % (общая для страны — 19,1 %) [22]. В отдельных этнических группах Африки частота СЖ превышает 50 % [23].

Жители восточноазиатского континента (Китай, Япония), напротив, имеют низкую распространённость СЖ (≈ 2 %), также они отличаются и по частоте наиболее распространённых мутаций гена UGT1A1. У жителей Индии, Южной Азии и Ближнего Востока частота СЖ кратно выше (≈ 20 %). Среди жителей кавказской этнической принадлежности распространённость СЖ варьирует от 2 до 10 % [3].

Гендерные различия популяционных частот СЖ связаны с концентрацией половых стероидов и более высокой продукцией билирубина у мужчин, с клинической же точки зрения, такая разница в частоте встречаемости должна заставить врача-специалиста включить СЖ в перечень заболеваний, подлежащих обязательному поиску, при наличии желчнокаменной болезни (ЖКБ) у пациента мужского пола [1–3].

Известные сценарии гипербилирубинемии

Наличие гипербилирубинемии на сегодняшний день имеет несколько клинически значимых исходов. Неонатальная гипербилирубинемия является одним из наиболее частых клинических состояний в периоде новорождённости, на долю которого приходится 49,1 % всех госпитализаций в отделения патологии новорождённых [1–3]. Течение неонатальной гипербилирубинемии, обусловленное СЖ носит доброкачественный характер в большинстве популяций, как правило, не приводя к развитию билирубиновой энцефалопатии. Тяжёлая гипербилирубинемия, обусловленная мутацией в гене UGT1A1 и выраженным дефицитом фермента УДФ-ГТ1‑A1, встречается у 8–10 % новорождённых [2–6, 14, 15]. Это первый негативный клинический сценарий, свойственный гипербилирубинемии в периоде новорождённости.

Второй негативный клинический сценарий, связанный со снижением активности УДФ-ГТ1‑A1, вследствие СЖ может проявляться нарушением глюкуронирования ряда ксенобиотиков, представляющих клинический интерес. Это приводит к снижению клиренса креатинина и нейтропении (иринотекан, белиностат), повышению риска желтухи и гипербилирубинемии (атазанавир), и гепатотоксичности (пэгвисомант). Поэтому для ряда лекарственных препаратов реализация нежелательных побочных явлений (НПЯ) после назначения базисной терапии может быть связана с СЖ [2, 6, 8, 14, 15]. Генетическое исследование в отношении носительства генетических вариантов СЖ может быть полезно для ряда пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями и получающими лекарственные препараты, которым необходимо глюкуронирование в ходе реакций биотрансформации, протекающих в печени [15]. Для ряда же пациентов с СЖ и другим основным тяжёлым заболеванием, напротив, будет клинически значима неверная интерпретация гипербилирубинемии как НПЯ, а не как проявление СЖ.

Третий клинический сценарий подтверждает привычное представление о том, что СЖ оказывает негативное влияние на ряд патологических состояний, в первую очередь связанных с дисфункцией ЖКТ и сопряжённых органов.

Четвёртый сценарий связан с потенциальным протективным влиянием гипербилирубинемии на течение ряда заболевания: снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2‑го типа и их осложнений, а также ряда онкологических заболеваний, однако для некоторых вариантов онкозаболеваний протективного эффекта СЖ показано не было [24–35].

Низкий билирубин в клинической картине

Однако авторы отмечают, что на сегодняшний день в связи с расширением представлений о физиологических и патофизиологических эффектах билирубина и его гормональной активности, ряд исследователей предлагают выделять понятие «гипобилирубинемии», определять референсные значения низких уровней билирубина и также обсуждать потенциальную негативную роль низкой концентрации билирубина [24, 31, 36].

Так, отмечается, что низкий уровень билирубина повышает риск развития диабета [37]. Также авторы приводят данные о том, что у пациентов с СЖ в сочетании с сахарным диабетом 2‑го типа наблюдалась значительно более низкая частота микрососудистых осложнений по сравнению с контрольной группой [38], а также улучшение показателей углеводного обмена на фоне СЖ, в частности, снижение уровня гликемии натощак, HOMA-IR, С-пептида и тенденцию к снижению уровня HbA1c по сравнению с пациентами без СЖ [39].

Также билирубин способен ингибировать гиперреактивность тромбоцитов, путём влияния на молекулы эндотелиальной дисфункции, и оказывать протективный эффект в отношении тромбоза [36, 40, 41]. Лошкова Е. В., Дорошенко И. В. и соавторы отмечают, что активация тромбоцитов подавляется у лиц с СЖ и это может способствовать защите от тромбоза и, следовательно, сердечно-сосудистой смертности [42]. Также было отмечено, что в группе без СЖ артериальное давление, креатинин и микроальбуминурия были значительно выше, чем на фоне СЖ [38].

Кроме того, в ряде экспериментальных исследований было показано снижение активности цитокинового воспалительного процесса в жировой ткани, снижение экспрессии генов, отвечающих за синтез провоспалительных молекул, и как результат, снижение риска реализации стеатогепатита на фоне высокожировой диеты [43–46]. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что среди пациентов с СЖ наблюдается значительное снижение жировой массы, ИМТ, триглицеридов (ТГ) в крови, холестерина ЛПНП и соотношения ЛПНП/ЛПВП по сравнению с контрольной группой. Также в ходе исследований было выявлено, что увеличение концентрации билирубина было связано со снижением заболеваемости раком лёгких. Авторы пришли к выводу о том, что повышенный уровень билирубина в сыворотке, может защитить людей, подвергающихся воздействию высоких уровней окислителей табачного дыма, от рака лёгких [34]. Отмечено, что более высокий уровень билирубина был положительно связан с риском развития рака у мужчин, при этом у женщин наблюдалась обратная связь [35].

Предпосылки для диагностики синдрома Жильбера

Важным условием для правильной диагностики синдрома Жильбера и адекватной интерпретации результатов биохимического исследования является взятие крови после ночного голодания. Повышенная концентрация билирубина должна быть зафиксирована в течение шести месяцев наблюдения за пациентом. Для СЖ характерна гипербилирубинемия со значительным преобладанием непрямой фракции, при этом уровень сывороточных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и маркеров повреждения / обструкции желчевыводящих путей (гамма- глутамилтранспептидаза) находятся в пределах нормальных значений [1–3].

Непрямой билирубин (НБ) может быть нейротоксичным в очень высоких концентрациях (т. е. >300 мкмоль/л), его уровень при СЖ недостаточно высок, чтобы вызвать неврологические симптомы. Если значения НБ >85 мкмоль/л, то необходимы дополнительные исследования для выявления основной причины гипербилирубинемии, проведение дифференциальной диагностики, поиск гемолитической болезни и редких видов нарушений метаболизма билирубина. Диагностика этих состояний зависит от уровня общего билирубина (ОБ), непрямого билирубина (НБ) и прямого билирубина (ПБ) в крови.

У людей с СЖ метаболизм билирубина имеет определённые особенности. В исследовании с участием 491 мужчины и 323 женщин с СЖ наблюдали изменения в анализе крови, участники продемонстрировали более высокие показатели гемоглобина, гематокрита и эритроцитов по сравнению с контрольной группой, соответствующими возрасту и полу (р<0.001 для всех сравнений) [47]. Другое исследование, включившее 1082 пациента с СЖ и 1084 здоровых лиц также подтвердили увеличение уровня гемоглобина и количества эритроцитов у людей с СЖ по сравнению с контрольной группой [48]. В исследовании связи между опорожнением желудка и уровнем НБ отмечается, что у пациентов с СЖ увеличено время прохождения пищи через желудочно-кишечный тракт, что влияет на концентрацию билирубина [49].

Также при проведении анализа возраста манифестации заболевания авторы пришли к выводу о том, что, начало полового созревания и повышение концентрации половых гормонов, в первую очередь эстрогена и тестостерона часто ассоциируется с дебютом СЖ [50]. Также концентрация тироксина (р<0,001) и трийодтиронина (р=0,001) связана с более высокой концентрацией билирубина у лиц с СЖ, а также показана ассоциация низкого уровня билирубина с низкими значениями свободного Т4 у пациентов с инсулинорезистентностью (р=0,056) [51].

Механизмы действия билирубина

На сегодняшний день описаны механизмы действия билирубина как гормона, влияющего на инсулинорезистентнось и ожирение [6, 25, 26, 36, 44]. Билирубин имеет выраженную противовоспалительную активность, которая реализуется при заболеваниях, где преобладает метаболическое воспаление [52]. Опубликованы результаты научных исследований, демонстрирующих потенциальный терапевтический эффект наночастиц билирубина в отношении ряда заболеваний, в частности, неалкогольной жировой болезни печени [25, 30], ожирения [26, 53], нарушений микроциркуляции [27], бронхиальной астмы [28], заболеваний желудочно- кишечного тракта [29], почек [53]. Протективная функция билирубина и его возможный терапевтический эффект при метаболическом воспалении являются относительно новой научной концепцией, которая требует продолжения фундаментальных исследований [54].

Таким образом, авторы подчёркивают, что СЖ вносит серьёзную лепту в частоту развития ЖКБ во всем мире, определяя клинические варианты течения болезни. Пациенты, у которых генетически подтверждён диагноз СЖ, имеют высокий риск реализации ЖКБ, при этом безусловный «приоритет» для развития заболевания имеют мужчины. Желтуха является необязательным симптомом и основная часть пациентов с СЖ проявляет её в каких‑то особых жизненных ситуациях.

Многочисленные научные исследования, проводимые в течение последних лет, на примере СЖ — как состояния, протекающего с гипербилирубинемией, демонстрируют новые физиологические и патофизиологические эффекты билирубина.

С одной стороны, убедительно показана протективная роль лёгкой и умеренной гипербилирубинемии для заболеваний с метаболическим типом воспаления и опухолевой прогрессией. С другой стороны, обсуждается патофизиологическая роль гипобилирубинемии. Кроме того, увеличение количества научных исследований о гормональной функции билирубина и его потенциальном терапевтическом эффекте при многих заболеваниях даёт возможность переосмыслить представления о «старой» молекуле, расширив их с привычного нашего понимания билирубина как конечного продукта метаболизма гема и антиоксиданта, до важной сигнальной молекулы, участвующей в патофизиологии многих заболеваний. Авторы подчёркивают, что необходимы дальнейшие фундаментальные исследования билирубина и его гормональных влияний, чтобы полностью представить патофизиологические эффекты и терапевтические возможности этой биомолекулы.