Снижение плотности костей как следствие лечения ревматоидного артрита

Вопросы минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и сопряжённого с ним остеопороза (ОП) не теряют своей актуальности и продолжают волновать умы учёных.

С точки зрения ревматологии остеопороз рассматривается не только в качестве самостоятельной патологии, характеризующейся разрежением костной ткани и увеличением риска переломов. Остеопороз — это одно из наиболее распространённых осложнений ревматических заболеваний, противоревматической терапии, особенно лечения глюкокортикоидами (ГК).

И.С. Дадыкина и Л.И. Алексеева изучили вопрос о развитии ОП при ревматоидном артрите (РА) — заболевании, значительно повышающем риск и тяжесть этой нозологии [1, 2].

Итогом этой работы стала статья «Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение», изданная в медицинском журнале «Научно-практическая ревматология» (№ 3, 2011).

Публикация не потеряла своей остроты и в наши дни. Информация, содержащаяся в статье, используется в повседневной работе не только врачами, но и провизорами, фармацевтами. Проведём её краткий обзор.

Факторы риска остеопороза при ревматоидном артрите

На развитие остеопороза при ревматоидном артрите помимо традиционных факторов, оказывают влияние и факторы, связанные с самим заболеванием.

Среди общих факторов риска, ведущих к развитию остеопороза, выделяют:

• принадлежность к женскому полу;
• пожилой возраст;
• низкий индекс массы тела (ИМТ);
• низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ);
• генетическая предрасположенность;
• низкая физическая активность;
• курение;
• злоупотребление алкоголем;
• дефицит витамина D, кальция;
• гипогонадизм;
• ранняя менопауза;
• продолжительная иммобилизация и т. д.

При ревматоидном артрите на перечисленные факторы риска наслаиваются ещё и факторы риска, связанные с самим заболеванием и его лечением. Они способствуют развитию вторичного остеопороза.

К ним относятся:

• активация клеточного иммунитета;
• повышенное образование провоспалительных цитокинов;
• высокая активность ревматоидного артрита;
• функциональная недостаточность суставов;
• уменьшение двигательной активности;
• гормональные нарушения;
• уменьшение клиренса креатинина, скорости клубочковой фильтрации;
• увеличение содержания гомоцистеина в плазме крови;
• осложнения от лечения ГК, цитостатиками.

Определить значение каждого из перечисленных факторов по отдельности не представляется возможным, так как чаще всего они действуют в совокупности. Считается, что наиболее значимыми факторами риска развития остеопороза являются тяжёлое течение ревматоидного артрита, длительное лечение глюкокортикоидами, ранняя менопауза, пожилой возраст, низкие минеральная плотность костной ткани и индекс массы тела [3, 4].

Распространённость остеопороза при ревматоидном артрите

Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите развивается независимо от возрастной и половой принадлежности. Разрежение костей диагностируется с помощью разных методик. Исследование Р.Ф. Лаана и соавторов стало первым, которое показало, что у пациентов с ревматоидным артритом уровень минеральной плотности костной ткани был ниже по сравнению с группой контроля [5].

Позже А.К. Гауф с соавторами выявили прогрессирующую потерю минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и области большого вертела у пациентов с ранним ревматоидным артритом по отношению к контрольной группе [6]. Исследователи указали на неоднозначное действие глюкокортикоидов: наряду с подавлением воспалительного процесса эта группа препаратов угнетает процесс формирования костной ткани.

В этой же работе подчёркивалось, что наибольшая потеря минеральной плотности костной ткани отмечалась при применении малых доз глюкокортикоидов, недостаточных для купирования воспаления, но достаточных для угнетения процессов образования кости. Потеря минеральной плотности костной ткани у пациентов с ревматоидным артритом сочеталась с усиленным выделением с мочой пиридинолина и дезоксипиридинолина в сравнении с группой контроля.

Распространённость остеопороза в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра у больных с ревматоидным артритом по результатам разных исследований варьирует от 10 до 67 %. Это зависит от размера и состава выборки, возраста пациентов и ряда других факторов [7–10].

По материалам НИИР РАМН, полученным при анализе результатов денситометрии 1923 пациентов РА (88 % женщин, 12 % мужчин) в возрасте 20–94 лет, проведённой за период 2004–2009 гг. в 3 областях (поясничный отдел позвоночника, шейка бедра, дистальный отдел предплечья не доминантной руки), остеопороз хотя бы в одной из областей отмечался у 29 % пациентов, в том числе у 15 % — младше 50 лет.

Чаще всего (34 %) ОП выявлялся в зоне предплечья. Частота встречаемости остеопороза в поясничном отделе и шейке бедра была приблизительно равной (16,0 %). Частота ОП в поясничном отделе и шейке бедра у молодых мужчин была выше (18 % и 21 %), чем у женщин этой же возрастной категории (7 и 4 % соответственно). Нормальный уровень минеральной плотности костной ткани отмечался менее, чем у половины пациентов с РА [11].

Трактовка результатов определения минеральной плотности костной ткани должна проводится очень аккуратно и взвешенно. Так, минимальная активность ревматоидного артрита на момент определения МПКТ не исключает влияния предшествующей активности процесса на этот показатель.

Переломы при ревматоидном артрите

Долгое время остеопороз может никак не проявлять себя. Часто его первым признаком становится нарушение целостности костной ткани. Переломы вследствие остеопороза представляют собой серьёзную экономическую и социальную проблему. Они ухудшают качество жизни пациентов, становятся причиной утраты трудоспособности, способности к самообслуживанию и даже преждевременной смерти.

Ведущие факторы риска переломов при ревматоидном артрите — это уменьшение минеральной плотности костной ткани и ИМТ, повышение риска падений. Риск падений возрастает при уменьшении физической активности пациента, развитии немощности, ухудшении зрения, слуха, развитии вестибулярных и неврологических нарушений и т. д. [2].

Данные о связи уменьшения МПКТ и возникновении переломов достаточно противоречивы. Т.Д. Спектор, Б.М. Баскан, Л. Джей Кей с соавторами считают, что снижение МПКТ не влияет на частоту переломов костей скелета у пациентов с ревматоидным артритом [12. 13, 14]. Другие исследователи (Р.Е. Орставик, Б.А. Майкл, А. Эль Махрауи и соавторы), наоборот, полагают, что эти показатели тесно взаимосвязаны [9, 15, 16].

Сочетание нескольких факторов риска остеопороза и переломов имеет кумулятивный эффект. У пациентов, имеющих комбинацию факторов риска, вероятность возникновения остеопоротических переломов увеличивается, появляется необходимость в проведении дополнительных лечебно-профилактических мероприятий.

Особенно опасен перелом шейки бедра, смертность после которого в течение первого года достигает 35 %. По данным зарубежных исследователей, переломы проксимального отдела бедра у пациентов с ревматоидным артритом случаются в 1,5–2 раза чаще, чем среди общей популяции.

По данным С.И. Ким и соавторов, на протяжении 2 лет наблюдавших за 47 034 больными с ревматоидным артритом и 235 170 здоровыми людьми, риск перелома бедренной кости у страдающих РА составил 1,62 (95 % ДИ 1,43–1,84) [17]. По данным финских исследователей из 517 лиц, госпитализированных в травматологическое отделение с переломами шейки бедра, 29 (5,6 %) человек — пациенты с ревматоидным артритом. Риск перелома шейки бедра у пациентов с РА составил 3,26 [18].

Для диагностики переломов и деформаций позвонков на субклиническом уровне необходимо проводить дополнительное исследование: рентгенография, КТ, МРТ.

По данным ряда авторов, наличие РА увеличивает риск перелома позвонков более чем в 2 раза. Переломы тел позвонков на фоне остеопороза происходят как минимум у 15 % женщин с РА в постменопаузе и у 43 % пациентов, заболевших ревматоидным артритом в пожилом возрасте [19, 20].

Т.Д. Спектор и соавторы проанализировали рентгенограммы грудного и поясничного отделов позвоночника у 191 пациенток с РА и 713 условно здоровых женщин из контрольной группы. Переломы позвонков были диагностированы у 12 % женщин с РА и 6 % женщин без РА [21].

В Ярославле, по данным Ю.В. Барышевой и О.Б. Ершовой, распространённость переломов позвонков у женщин в постменопаузе, страдающих РА (n=134, средний возраст 59,4+1,0 года), составляет 14,9 %, в то время как в общей популяции г. Ярославля — всего 2,9 % [22].

Анализируя частоту ОП и связанных с ним переломов у 70 женщин, заболевших РА в пожилом возрасте (66,9+5,9 года) в Москве, К.А. Касумова и А.М. Сатыбалдыев (НИИР РАМН) определили, что частота переломов позвонков составляет 43 %, в то время как в популяции г. Москвы — 11,8 % [23].

Иркутские специалисты Л.В. Меньшикова и Е.В. Белых, изучая частоту возникновения периферических переломов, обследовали 126 пациентов с РА в возрасте 18–82 лет (средний возраст 51,9±12,7 года) [24]. Они установили, что частота переломов периферических костей у женщин с РА составила 16,6 %, в то время как в контрольной группе — 8,5 %.

Сопоставляя итоги опроса популяционной выборки жителей Москвы в возрасте >50 лет (n=521) и пациентов с ревматоидным артритом (n=537) из столицы такого же возраста, установлено, что частота переломов периферических костей составила 34,7 и 43,0 % соответственно (OR=1,42; p=0,006) [25].

На основании полученных результатов оценки МПКТ, анализа биохимических маркеров формирования и резорбции и костеобразования, распространённости переломов в различных возрастных группах пациентов с ревматоидным артритом, установлено, что это заболевание приводит к системной потере костной массы.

Потеря кости отмечается преимущественно на ранней стадии болезни. Определяющее значение имеют 3 фактора: приём ГК, пониженная физическая активность и хроническое системное воспаление. Контроль активности РА одновременно служит средством профилактики ОП.

Патогенез резорбции кости при ревматоидном артрите

Нарушение метаболизма кости из‑за воспаления повышает риск развития остеопороза при РА и может рассматриваться как показатель тяжести болезни и активности воспаления [26]. Установлено, что при РА процессы деструкции суставов и резорбции кости тесно взаимосвязаны, так как в их основе лежат аутоиммунные механизмы [27, 28].

Околосуставной остеопороз развивается сравнительно быстро — уже через 2 месяца от дебюта болезни (более быстрый и тяжёлый процесс отмечается у женщин в постменопаузе) — и является одним из наиболее ранних проявлений ревматоидного артрита, развивающимся до образования костных эрозий.

Выявлено, что провоспалительные цитокины стимулируют рассасывание кости, участвуют в регуляции местных и общих воспалительных реакций. Существует прямая связь показателей МПКТ шейки бедра и позвоночника с активностью воспаления.

Например, содержание СРБ (С-реактивного белка) у пациентов с ревматоидным артритом коррелирует со скоростью потери МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра, нарастанием эрозивного процесса в периферических суставах, а также с биохимическими маркерами, отражающими рассасывание кости [29].

Общий остеопороз присоединяется на более поздних стадиях заболевания на фоне хронического воспаления, уменьшения физической активности больных. Для него характерно преимущественное уменьшение МПКТ в шейке бедра и поясничном отделе позвоночника.

Прослеживается связь уменьшения костной массы с давностью процесса, его активностью, проводимым лечением, возрастом и полом больного. Нарастанию остеопороза способствуют снижение веса и малоподвижный образ жизни, сопровождающийся замедлением ремоделирования, торможением остеобластического гистогенеза, уменьшением объёма кости и деминерализацией.

В развитии остеопороза при ревматоидном артрите важное значение имеет нарушение образования и метаболизма витамина D [30]. Уменьшение содержания 1,25(ОН)2D3 приводит увеличению рассасывания костей из‑за отрицательного кальциевого баланса и нарушения образования костной ткани. Кроме того, дефицит витамина D способствует прогрессированию иммунопатологического процесса.

Остеопороз вследствие лечения глюкокортикоидами

На развитие и прогрессирование остеопороза при ревматоидном артрите помимо воспаления, менопаузы, уменьшения физической активности, дефицита витамина D влияет терапия системными ГК.

На сегодняшний день это наиболее мощные из существующих противовоспалительных препаратов. Связь между развитием остеопорозом и лечением глюкокортикоидами была установлена уже после первого применения этой группы лекарств.

Джей Р. Хойман и соавторами было проведено первое популяционное исследование переломов конечностей, продемонстрировавшее, что относительный риск переломов бедра, дистального отдела предплечья, проксимального отдела плеча удваивался в группе пациентов с РА, получавших ГК, по сравнению с больными, принимавшими только НПВС [31].

Более позднее исследование британских авторов подтвердило, что приём глюкокортикоидов удваивает риск переломов бедра [32]. Воздействие ГК на кость проявляется не только уменьшением МПКТ, но и нарушением её микроархитектоники, процессов ремоделирования.

Лечение низкими дозами ГК (до 10 мг/сут.) более года приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани независимо от сохранности менструального цикла, активности воспалительного процесса, функциональной недостаточности суставов.

Анализ научных источников, посвящённых опыту применения глюкокортикоидов в медицине, позволил сформулировать следующие положения:

• Приём системных ГК более трёх месяцев ведёт к уменьшению минеральной плотности костной ткани и увеличению риска переломов позвоночника и шейки бедра.
• При ОП, вызванном приёмом ГК, переломы случаются при более высоких показателях МПКТ, чем при постменопаузальном или старческом ОП.
• Темп снижения МПКТ резко повышается в первые месяцы приёма ГК. Безопасной дозировки нет.
• Приём больших доз ГК и длительное лечение малыми дозами могут вызвать серьёзное снижение МПКТ.
• Для адекватной оценки риска переломов у больных, получающих лечение ГК более трёх месяцев, проводится измерение МПКТ с применением рентгеновской денситометрии.
• При применении системных глюкокортикоидов в дозе ≥7,5 мг/сут. длительностью свыше трёх месяцев необходимо применение специальных лечебно-профилактических мер.
• Приём системных ГК в дозе <7,5 мг/сут. более трёх месяцев требует дополнительного обследования (оценка ФР, рентгенография позвоночника, денситометрия) для решения вопроса об актуальности использования лечебно-профилактических мер.

В то же время ревматологи обсуждают вопрос о защитной роли малых доз ГК (<7,5 мг/сут.) в отношении МПКТ. Считается, что назначение небольших доз ГК может предупреждать прогрессирование ОП за счёт подавления воспаления, болевого синдрома, повышения физической активности больных.

Низкая МПКТ считается основным фактором риска ГК-индуцированного остеопороза. Тем не менее необходимо заподозрить остеопороз тогда, когда при нормальном или слегка пониженном уровне МПКТ, в анамнезе были переломы, полученные при минимальной травме.

Не существует единого мнения о пороговом уровне МПКТ, при котором необходимо проведение лечебных мероприятий пациентам с ОП, вызванном приёмом ГК на фоне РА.

Американская коллегия ревматологов рекомендует применять значение –1 SD по Т-критерию, тогда как в Великобритании и России (Российская ассоциация по остеопорозу) рекомендуется значение –1,5 SD для проведения терапии.

Резюмируем, что ревматоидный артрит приводит к системной потере костной массы, которая наблюдается в основном на ранней стадии болезни. Определяющими являются три кумулятивных фактора: применение глюкокортикоидов, снижение двигательной активности и хроническое воспаление. Контроль активности ревматоидного артрита предупреждает появление и прогрессирование остеопороза.

Лечение и профилактика ОП при РА

Профилактика ОП заключается в своевременной диагностике и лечении РА, включая терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), генноинженерными биологическими препаратами (ГИБП), расширение физической активности пациентов, использование минимальных терапевтически эффективных доз ГК (вплоть до их полной отмены при наличии такой возможности).

Для предупреждения и лечения остеопороза, вызванного приёмом ГК, применяются разные группы препаратов: бифосфонаты, кальцитонин, препараты кальция и витамина D, фториды.

Российская ассоциация по остеопорозу и Ассоциация ревматологов России (АРР) сформулировали основные положения по лечению и профилактике ОП в клинических рекомендациях [2, 33]:

• Комбинация кальция (1500 мг/сутки) и витамина D (800 МЕ/сутки) должна назначаться всем пациентам, начавшим приём ГК. Применение активных форм витамина D должно сопровождаться определением уровня кальция в крови и мочи. При его повышении дозировку препарата снижают. Монотерапия препаратами кальция не улучшает показатель МПКТ.
• Альфакальцидол в дозировке 0,5–1,0 мкг/сут. эффективен для первичной и вторичной профилактики ОП, вызванного приёмом ГК: он повышает МПКТ позвоночника и шейки бедра, уменьшает риск переломов.
• В качестве препаратов первой линии для лечения и профилактики ОП, в том числе вызванного приёмом ГК, следует назначать азотсодержащие бифосфонаты: алендроновая кислота, ризедроновая кислота, ибандроновая кислота, золедроновая кислота. Эта группа препаратов повышают МПКТ позвоночника и шейки бедра, предотвращают переломы. Положительный эффект отмечается уже через год от начала лечения.
• Кальцитонин эффективен для профилактики и лечения ОП, вызванного приёмом ГК. Препарат повышает МПКТ позвоночника. Кальцитонин показан при выраженном болевом синдроме, сопровождающем компрессионный перелом позвонков.

Проблема остеопороза при ревматоидном артрите не теряет своей актуальности. Это подтверждается внедрением в практику новых, современных методов лабораторной и инструментальной диагностики ОП, обобщением знаний об эпидемиологии, факторах риска, патогенезе болезни.

Появление новых лекарственных препаратов даёт надежду на возможность решения поставленных задач, уменьшение частоты появления переломов, улучшение качества жизни пациентов.