Одна молекула из миллиона

В первой половине 2023 года в России был зарегистрирован инновационный препарат «Фириалта» (финеренон) для защиты почек у пациентов с сахарным диабетом. Владельцем регистрационного удостоверения на финеренон является немецкая компания Bayer. Препарат выпускается в форме таблеток и дозировках 10 и 20 мг. Мы попросили представителей компании Bayer рассказать об истории создания этого инновационного препарата, а также о перспективах разных поколений антагонистов минералкортикоидных рецепторов. На вопросы редакции «КС» ответил Владислав Воропаев, медицинский советник, лидер кросс-функциональной команды по управлению препаратом «Фириалта®» (финеренон).

«Катрен-Стиль»: Расскажите, пожалуйста, об истории разработки «Фириалты»: какие научные коллективы и когда работали над проектом? Каковы основные вехи в разработке препарата?

Владислав Воропаев: Финеренон (ТН «Фириалта») — первый и единственный представитель нового класса селективных нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов (нсАМКР), зарегистрированный для применения у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) на фоне сахарного диабета 2‑го типа (СД2) с целью кардионефропротекции.

Клиническая потребность именно в нестероидных АМКР (нсАМКР) была понятна ещё в 2004 году, когда многими фармацевтическими компаниями был инициирован поиск подходящих молекул, лишённых недостатков стероидных АМКР (спиронолактона и эплеренона).

Исследователи компании Bayer были первыми, кто обнаружил способность производных дигидропиридина, к которым относится финеренон, блокировать МКР и начали поиск подходящего нсАМКР среди более 1 000 000 химических соединений. К 2012 году была синтезирована молекула финеренона (BAY 94–8862), а её ключевые характеристики были описаны в первой статье по препарату. Лишь в 2019 году было завершено первое исследование финеренона среди пациентов с ХБП и СД2 — FIDELIO, а затем и исследование FIGARO. Это дополняющие друг друга рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования III фазы, доказавшие эффекты финеренона у пациентов с СД2 и широким спектром выраженности ХБП. Данная область для изучения нового препарата была выбрана не случайно, ведь пациенты с ХБП и СД2 имеют очень высокие риски прогрессивного снижения почечной функции и развития сердечно-сосудистых заболеваний, а проблема патологической избыточной активации МКР, способствующей развитию воспаления и фиброза в органах-мишенях, оставалась неохваченной.

Изучение новых препаратов у пациентов с заболеваниями почек всегда являлось очень длительным процессом вследствие чрезвычайно медленного характера прогрессирования заболевания. Тем более ценным является успех финеренона, продемонстрировавшего способность не только замедлять темпы прогрессирования ХБП, отдаляя потребность в диализе, но и снижать риски сердечно-сосудистых катастроф — обеспечивать, так называемую, кардионефропротекцию. Поиск таких препаратов для пациентов с ХБП и СД2 не прекращался, начиная с 2001 года, и лишь в 2019–2020 годах исследователи добились успеха, показав соответствующие эффекты для ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2‑го типа (иНГЛТ-2) и нестероидного АМКР финеренона.

«КС»: Расскажите, пожалуйста, подробней о селективности финеренона в контексте преимущества перед другими антагонистами МКР.

В. В.: Минералокортикоидные рецепторы (МКР), вследствие своей вовлеченности в большое количество биологических процессов, являются привлекательной мишенью в терапии многих заболеваний. До недавнего времени на МКР можно было воздействовать лишь с помощью двух препаратов из класса стероидных АМКР (сАМКР) — спиронолактона и эплеренона.

В течение практически 20 лет с момента регистрации последнего сАМКР в начале 2000‑х новые препараты не появлялись, хотя существовала явная клиническая потребность в АМКР, которые были бы лишены недостатков, присущих сАМКР. К наиболее часто встречающимся недостаткам сАМКР, ограничивающим их применение на практике и снижающим приверженность пациентов, относятся гиперкалиемия и нежелательные явления со стороны половой системы (гинекомастия, эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла и др.). Наличие у сАМКР нарушений со стороны половой системы, которые наиболее заметны и ощутимы для качества жизни пациентов, как раз и обусловлено неселективным действием сАМКР и блокированием также рецепторов половых гормонов. Финеренон, за счёт своей селективности, воздействует исключительно на МКР и, соответственно, не имеет данных побочных эффектов.

«КС»: Что даёт нестероидная природа финеренона в контексте нежелательных побочных реакций?

В. В.: Продолжая тему нежелательных побочных реакций на фоне стероидных АМКР (спиронолактон, эплеренон) мы уже, упомянули гиперкалиемию. Хоть нежелательные явления со стороны половой системы наиболее заметны и неприятны для пациентов, высокий риск развития гиперкалиемии на фоне сАМКР является прямой угрозой для их жизни.

Гиперкалиемия — патологическое состояние, характеризующееся высоким содержанием калия в крови, что может приводить к жизнеугрожающему нарушению сердечного ритма. Для сАМКР именно высокий риск развития гиперкалиемии является ключевым фактором, сдерживающим их широкое применение на практике в лечении ряда заболеваний.

Нестероидная структура молекулы финеренона определяет его фармакокинетические и фармакодинамические особенности, благодаря которым данный препарат характеризуется меньшим риском развития такого грозного нежелательного явления как гиперкалиемия. Финеренон не имеет активных метаболитов, равномерно распределяется между почками и сердцем, имеет более короткий период полувыведения в отличие от спиронолактона и эплеренона. Благодаря этому, хоть препарат и обладает некоторым влиянием на водно-электролитный баланс и концентрацию калия крови, это влияние является предсказуемым и контролируемым.

И всё это благодаря нестероидной природе финеренона, которая является определяющей для того, как препарат работает и какие клинические эффекты наблюдаются на фоне его применения.

«КС»: Что вы думаете о предыдущих и новых поколениях АМКР? Какие задачи ещё необходимо решить при разработке более новых препаратов этой группы? В какую сторону развиваются исследования в этой сфере?

В. В.: Классификация АМКР по поколениям была предложена ещё в 2005 году Джоном Фандером. Хоть данная классификация и не нашла широкого применения в практике, она помогает получить представление о направлении научной мысли в отношении поиска новых препаратов — новых АМКР. Всего в данной классификации было выделено четыре поколения АМКР: I поколение — стероидные АМКР с высоким сродством к МКР, а значит высокой эффективностью блокирования МКР, но низкой селективностью (спиронолактон); II поколение — стероидные АМКР с высокой селективностью в отношении МКР, но низким сродством (эплеренон); III поколение — АМКР, которые сочетают в себе эффективность блокирования МКР спиронолактона с селективностью эплеренона; IV поколение — селективные нестероидные АМКР, которые дополнительно к характеристикам III поколения характеризуются меньшим риском гиперкалиемии.

Представители каждого нового поколения АМКР должны были решать проблемы, присущие предыдущим поколениям. Таким образом, на основании этой классификации финеренон может быть отнесён к IV поколению АМКР. Однако его появление в практической медицине возымело гораздо больший эффект и послужило толчком для образования нового класса препаратов (нестероидных АМКР) с отличной от стероидных АМКР областью терапевтического применения и новыми возможностями для помощи уязвимым пациентам с ХБП и СД2. На данный момент финеренон является безальтернативным препаратом в отношении блокирования гиперактивированных МКР, отвечая неудовлетворённой терапевтической потребности обширной популяции пациентов с ХБП и СД2.

Разумеется, поиск и изучение новых нестероидных АМКР продолжается, ведь минералокортикоидные рецепторы вовлечены в патогенез большого количества заболеваний. Однако хоть у данных препаратов одна терапевтическая мишень в виде МКР, они всё равно будут характеризоваться разными клиническими эффектами за счёт сложности функционирования МКР, а также физико-химических особенностей новых молекул.

Сейчас научно-медицинское сообщество в большей степени нацелено на поиск новых препаратов для воздействия на неохваченные мишени в патогенезе заболеваний (в частности, ХБП на фоне СД2) при проведении многофакторной терапии.

«КС»: Опишите, пожалуйста, основные мировые тренды в разработке препаратов для терапии диабетических нефропатий? Мишени, классы веществ и прочее.

В. В.: В терапии ХБП на фоне СД2 многофакторный подход для одновременного воздействия на все звенья патогенеза только начинает формироваться. Сейчас выделяют три «столпа терапии», которые должны быть назначены всем пациентам с ХБП и СД2 для кардионефропротекции: блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2‑го типа (иНГЛТ-2) и нестероидный АМКР (финеренон). Увеличение количества данных столпов терапии для воздействия на неохваченные звенья патогенеза заболевания является одним из приоритетных подходов, определяющих тренды в разработке новых препаратов. При этом 20‑летняя история поиска препаратов для лечения ХБП на фоне СД2 является одним из наиболее наглядных примеров и напоминанием того, что при разработке новых препаратов «большое количество молекул начинают гонку, но финишируют лишь единицы». Тем важнее не упустить возможность и донести до нуждающихся пациентов с ХБП и СД2 тот метод лечения, который уже существует и доказал свою эффективность.