18+

Инъекция последней надежды

Инъекция последней надежды

Инъекция последней надежды

Обзор резервных антибиотиков — как они преодолевают резистентность патогенов

Антибиотикорезистентность — проблема, которая с каждым днём становится все острее. Штаммы бактерий к 20‑м годам XXI века выработали устойчивость практически ко всем существующим антибиотикам. Но все же есть препараты, которые могут быть эффективными в самых сложных случаях, когда все остальные антимикробные средства уже бессильны. Это — антибиотики резерва.

Три категории антибиотиков

Оптимизация использования противомикробных препаратов — ключевой приоритет глобальной стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью. С этой целью Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) составила перечень антибиотиков, разделив их на группы в зависимости от приоритетности применения. 29 препаратов попали в категорию широкого использования — эти средства применяются в первую очередь при самых разных инфекционных заболеваниях. В группу наблюдения были включены антибактериальные препараты, в отношении которых существуют опасения как по поводу токсичности, так и в разрезе возможной антибиотикорезистентности. Эти средства рекомендованы в качестве первой и второй линии терапии по конкретным показаниям. Именно к этой категории отнесены макролиды (в том числе, очень широко применяющийся во время пандемии азитромицин), фторхинолоны, карбапенемы и гликопептиды [1].

И, наконец, в третью категорию попали антибиотики резерва, которые рассматриваются как крайний вариант антибиотикотерапии. Они должны быть доступны при необходимости, но их назначение возможно только в очень специфических клинических ситуациях, когда альтернативные средства потерпели неудачу или не могут быть использованы, например, при опасных для жизни инфекциях, вызванных бактериями со множественной лекарственной устойчивостью [1]. Чтобы антибиотики резерва сохранили эффективность, они должны быть защищены как ключевые цели национальных и международных программ здравоохранения с присущим им центральным мониторингом и отчётностью. Рассмотрим подробней препараты, которые входят в эту группу.

Азтреонам

Азтреонам — единственный разрешённый сегодня к применению бета-лактамный антибиотик группы монобактамов. Впервые выделенный из культуры Cromobacterium violaceum, сегодня он синтезируется исключительно в лабораторных условиях.

Уникальность азтреонама заключается в спектре активности, стабильности к бета-лактамазам, а также в показателях фармакокинетики и благоприятном профиле безопасности. Механизм действия, также, как и у других бета-лактамных антибиотиков, основан на способности избирательно взаимодействовать с пенициллинсвязывающим белком, ферментом транспептидазой, который участвует в завершающем этапе синтеза клеточной стенки бактерий [2].

Характерное свойство препарата — избирательная активность в отношении грамотрицательных аэробов, в том числе резистентных к цефалоспоринам и аминогликозидам. Азтреонам хорошо проникает в различные органы и ткани, плаценту, при этом даже при многократном внутривенном и внутримышечном введении не кумулируется в организме.

Основные показания к назначению: инфекционные процессы любой локализации, ассоциированные с грамотрицательной аэробной инфекцией, в том числе нозокомиальные.

Азтреонам не вызывает аллергических реакций у пациентов с непереносимостью других бета-лактамов, прежде всего пенициллинов и цефалоспоринов, а нежелательные эффекты при его применении встречаются менее, чем в 2 % случаев [2].

Цефалоспорины IV и V поколений

В подгруппу цефалоспоринов двух последних поколений входит несколько антибиотиков.

Цефепим — препарат IV поколения, активный, как и представители III поколения, в отношении грамположительных бактерий. Как цефтазидим и цефоперазон, цефепим может использоваться в лечении инфекций, ассоциированных с синегнойной палочкой. В значительной степени препарат «ускользает» от разрушения бета-лактамазами. Цефепим показан для лечения среднетяжелых и тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекций, в том числе вызванных полирезистентной флорой [3].

Цефтаролина фосамил — цефалоспориновый антибиотик V поколения с активностью против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) и других грамположительных бактерий. Заявлена не меньшая эффективность цефтаролина при осложнённых инфекциях кожи по сравнению с ванкомицином и азтреонамом [4]. Тем не менее, не исключено, что к цефтаролину может развиваться устойчивость у MRSA за счёт изменения пенициллинсвязывающих белков. Резистентные к препарату штаммы были выявлены в Европе и Азии. Наряду с этим препарат сохраняет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но она на порядок слабее, чем у других цефалоспоринов. Цефтаролину свойственна хорошая переносимость: по данным исследований, общая частота прекращения лечения из‑за побочных эффектов составила 2,7 % по сравнению с 3,7 % в группе сравнения [5].

Цефтобипрол — ещё один цефалоспорин V поколения, предназначенный в первую очередь для лечения госпитальной и внебольничной пневмонии. Обладает высокой афинностью к пенициллинсвязывающему белку 2а метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus. Демонстрирует антимикробную активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных возбудителей, в том числе MRSA, коагулаза-негативных стафилококков, пневмонийного стафилококка, в том числе штаммов, резистентных к другим антибиотикам, Enterococcus faecalis. В отношении грамотрицательных патогенов цефтобипрол продемонстрировал хорошую активность in vitro, к нему чувствительны Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa и штаммы Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis [6].

Даптомицин

Липопептидный антибиотик, используемый для лечения системных и опасных для жизни инфекций, ассоциированных с грамположительными микроорганизмами, даптомицин относится к числу критически важных для медицины. Препарат имеет особый механизм действия: он встраивается в клеточную мембрану, а затем изменяет её кривизну, создавая отверстия, которые пропускают ионы. Это вызывает быструю деполяризацию, потерю мембранного потенциала и в конечном счёте гибель бактериальной клетки [7].

Основные показания препарата: инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, правосторонний эндокардит, ассоциированные со S. аureus. Даптомицин активно связывается с лёгочным сурфактантом, поэтому его нельзя использовать для лечения пневмонии.

Устойчивость к даптомицину встречается редко, однако отдельные случаи все же зарегистрированы. Механизм развития резистентности остаётся неизвестным. Обнаружено, что штамм Paenibacillus возрастом около 4 миллионов лет, выделенный из образцов почвы, обладает естественной устойчивостью к даптомицину [8].

Фосфомицин

Это природный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия группы фосфорной кислоты, структурно не относящийся к каким‑либо классам антимикробных веществ. Воздействует на размножение бактерий, ингибируя создание клеточной стенки и синтез пептидогликана. Чувствительность к антибиотику зависит от проницаемости клеточной мембраны.

Препарат сохраняет стабильность в широком интервале pH. В плазме находится в несвязанном состоянии, благодаря чему оказывает ингибирующий эффект на бактериальные агенты в течение 3–5 часов, независимо от преодоления максимальной концентрации в плазме. Для сравнения — бета-лактамные антибиотики работают не более 2 часов [9].

Спектр действия включает грамположительные и грамотрицательные бактерии и превосходит возможности антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой группы. Основное показание — лечение инфекций мочевыводящих путей, иногда применяют при инфекциях предстательной железы [9].

Оксазолидиноны

Препараты этой группы, в частности, тедизолид и линезолид, совершили революцию в терапии инфекций, полирезистентных к грамположительным возбудителям, включая MRSA и ванкомицин-резистентные энтерококки. Кроме того, оксазолидиноны активны в отношении многих анаэробов.

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий аналогичен таковому у ванкомицина, который долгое время был стандартом для лечения MRSA. Другими сопоставимыми по активности считаются гликопептидные антибиотики. Однако линезолид — единственный препарат, который можно принимать внутрь, перорально [10].

Механизм действия основан на ингибировании синтеза бактериальных белков, приводящему либо к остановке роста возбудителя, либо к его гибели. Основное применение — кожные инфекции и пневмонии, хотя возможно назначение и при множестве других инфекций, включая лекарственно-устойчивый туберкулёз.

При краткосрочном применении оксазолидиноны относительно безопасны. Применяются в любом возрасте, в том числе при заболеваниях почек [10].

Полимиксины

Группа полипептидных антибиотиков, синтезируемых аэробной спорообразующей палочкой Bacillus polymyxa. Выделены ещё в конце 40‑х годов прошлого века, сегодня используются только два препарата этого класса: полимиксин В и полимиксин Е (колистин).

Механизм действия основан на влиянии на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки за счёт взаимодействия с фосфолипидами. Повреждение её структуры приводит к изменению проницаемости для внутри- и внеклеточных компонентов. Антибактериальная активность распространяется только на грамотрицательную флору, причём полимиксины зачастую остаются высокоактивными в отношении бактерий, устойчивых к большинству противомикробных препаратов. Приобретённая бактериальная резистентность развивается медленно, обычно связана со снижением проницаемости мембран для полимиксинов [11].

Препараты этой группы практически не всасываются при приёме внутрь. Используются в качестве антибиотиков «глубокого» резерва при лечении инфекций, вызванных некоторыми грамотрицательными микроорганизмами со множественной устойчивостью к препаратам других классов [11].

Общие побочные эффекты при инъекционном введении — нарушение функции почек, лихорадка, грибковые инфекции, анафилаксия. Внутримышечное введение может быть болезненным.

Тигециклин

Представитель нового класса антибиотиков — глицилциклинов, тигециклин имеет структурное сходство с тетрациклинами, однако, в отличие от них, способен преодолевать два основных механизма резистентности к последним. В связи с этим тигециклин обладает широким спектром антимикробной активности и высоким потенциалом эффективного применения.

Препарат оказывает бактериостатическое действие, обусловленное подавлением синтеза белка в бактериальной клетке, но против некоторых возбудителей может действовать бактерицидно. Обратимо связывается с определённым участком 30S-субъединицы рибосом, прекращая таким образом присоединение аминокислотных остатков к синтезируемой белковой цепи [12].

Спектр активности включает многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе устойчивые к другим классам антибиотиков, в том числе MRSA, а также атипичные микроорганизмы.

Основное показание к применению — внебольничная пневмония, применяется также при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, осложнённых интраабдоминальных инфекциях, бактериемии. По данным клинических исследований, переносимость тигекциклина можно назвать удовлетворительной [12].

Тигециклин был зарегистрирован в 2005 году и занимает последнюю строчку в перечне антибиотиков резерва, составленном ВОЗ. В заключении хотелось бы отметить, что мы рассмотрели самые известные препараты резерва, опустив незарегистрированные в РФ антимикробные средств, такие как плазомицин, лефамулин, омадациклин и другие.

Источники

  1. Sharland M. et al. Classifying antibiotics in the WHO Essential Medicines List for optimal use—be AWaRe //The Lancet Infectious Diseases. 2018;18(1):18-20.
  2. Муконин А. А. Азтреонам: фармакологические свойства и опыт клинического применения антибиотика-монобактама //Фарматека, 2010. № 5. С. 63-74.
  3. Березняков И. Г. Цефепим сегодня и завтра //Болезни и антибиотики, 2011. Т. 5. № 2. С. 95-103.
  4. Wilcox M. et al. CANVAS-2: randomized, double-blinded, phase 3 study (P903-07) of the efficacy and safety of ceftaroline vs vancomycin plus aztreonam in complicated skin and skin structure infections, abstr. P1792. Abstr. 19th Annu //Meet. Eur. Congr. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2008.
  5. Teflaro. URL: https://www.drugs.com/teflaro.html (дата обращения 03.05.2022).
  6. Farrell D. J. et al. Ceftobiprole activity against over 60,000 clinical bacterial pathogens isolated in Europe, Turkey, and Israel from 2005 to 2010 //Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014; 58(7):3882-3888.
  7. Pogliano J, Pogliano N, Silverman JA (September 2012). «Daptomycin-mediated reorganization of membrane architecture causes mislocalization of essential cell division proteins // Journal of Bacteriology. 2012; 194 (17): 4494–504.
  8. Pawlowski A. C. et al. A diverse intrinsic antibiotic resistome from a cave bacterium //Nature communications. 2016; 7 (1): 1-10.
  9. Фёдорова Н. В., Ильяшенко А. Н. Фосфомицин – новое слово в лечении заболевания бактериальной этиологии //J. Clin. Microbiol. 2010;29:127-142.
  10. Дехнич А. В., Хачатрян Н. Н. Новые и старые оксазолидиноны. Тедизолид и линезолид-в чем отличия? //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2017. Т. 19. № 2.
  11. Щетинин Е. В. Полимиксины–новый взгляд на известные антибиотики //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000. Т. 2. № 3. С. 68-73.
  12. Андреева И. В., Стецюк О. У., Козлов Р. С. Тигециклин: перспективы применения в клинической практике //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2010. Т. 12. № 2. С. 127–145.

1217 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Facebook Twitter Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.