Антидепрессанты: эффекты и риски

Фармспециалистам нередко приходится сталкиваться с препаратами этой группы — исключительно в контексте рецептурного отпуска. А в ходе фармацевтического консультирования зачастую речь идёт не о показаниях, а о побочных эффектах и нежелательных взаимодействиях этих лекарственных средств. Для того, чтобы освежить в памяти данные для корректной консультации, мы поговорим об особенностях ингибиторов МАО и, конечно, об их свойствах, которые сопряжены с неблагоприятными реакциями.

Механизм действия и виды ингибиторов МАО

Ингибиторы МАО ответственны за блокирование фермента моноаминоксидазы. Она расщепляет различные типы нейротрансмиттеров головного мозга, а именно норадреналин, серотонин, дофамин и тиронин. Таким образом, ингибиторы МАО блокируют распад этих медиаторов, обеспечивая повышение их уровня и обеспечивая их влияние на клетки [1].

Важно помнить, что существует два типа моноаминоксидазы — А и В. Фермент типа А в основном распределяется в плаценте, кишечнике и печени, а фермент типа В присутствует в головном мозге, печени и тромбоцитах.

Выделяют необратимые и обратимые ингибиторы МАО. Первые необратимо связываются с моноаминоксидазой, образуя ковалентную связь «фермент-ингибитор». Связанный фермент не может выполнять свою функцию — расщепление медиаторов возобновляется лишь после выработки новых ферментов МАО, которая происходит примерно каждые две недели.

В свою очередь, обратимые ингибиторы МАО инактивируют фермент посредством слабых взаимодействий, таких как водородные связи, и могут отделяться от фермента [1, 2].

Эффективность связывания ингибитора с уникальными участками связывания субстрата МАО-А и МАО-В в конечном итоге и определяет относительную селективность лекарственного средства [2].

Помимо обратимости, ингибиторы МАО классифицируют ещё и по способности связывать подтипы ферментов: селективные ингибиторы блокируют МАО-А или МАО-В, а неселективные — оба подтипа фермента в равной степени. Ингибирование МАО-А снижает распад, прежде всего, серотонина, норадреналина и дофамина, а селективное ингибирование только этого подтипа позволяет биогенному амину тирамину метаболизироваться через МАО-В [1, 2].

В настоящее время в РФ зарегистрировано несколько ингибиторов МАО, в частности:

• обратимый селективный ингибитор МАО-А пирлиндол;
• необратимые селективные ингибиторы МАО-В селегилин и разагилин.

Представитель неселективных обратимых ингибиторов ниаламид на сегодня в РФ не зарегистрирован.

Показания к применению ингибиторов МАО

Ингибиторы МАО, как правило, применяются перорально. Американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило применение препаратов этой группы в форме пластыря, в частности, селегилина — доказано, что пластырь селегилина вызывает меньше побочных эффектов, чем пероральные формы. Однако в России такая форма не зарегистрирована.

Показаниями к применению ингибиторов МАО являются [3, 4]:

• депрессия;
• психоастенические состояния;
• болезнь Альцгеймера (пиразидол);
• невралгия тройничного нерва (ниаламид);
• хронические болевые синдромы;
• панические расстройства;
• стенокардия;
• алкогольная абстиненция (пиразидол).

Ингибиторы МАО являются одними из самых старых препаратов, применяющихся в психиатрии, с продемонстрированной эффективностью при униполярной и биполярной депрессии, социальном тревожном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, панических атаках. По оценкам экспертов, 15–20 % пациентов с большим депрессивным расстройством нуждаются в лечении ингибиторами МАО для оптимального терапевтического ответа [2].

Все больше данных свидетельствуют о том, что широкий спектр ингибиторов МАО оказывает противовоспалительное действие в разных тканях [2], что открывает новые перспективы их применения. Тем не менее, в современной практике назначают эти препараты крайне редко из‑за высокой частоты нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий [5].

Механизмы неблагоприятных явлений при приёме ингибиторов МАО

Первым представителем этой группы стал необратимый и неселективный ингибитор МАО-А и МАО-В ипрониазид. Это соединение на основе гидразина было изначально разработано для лечения туберкулёза, однако оказалось более эффективным антидепрессантом, чем антибактериальным препаратом. Открытие ипрониазида стимулировало исследования по разработке других неселективных ингибиторов МАО, однако все они демонстрировали побочные эффекты, которые ограничивали возможности их применения, в частности, гепатотоксичность и способность существенно повышать артериальное давление [2].

Последующие негидразиновые соединения — ингибиторы МАО показали снижение гепатотоксических свойств, однако гипертонический криз на фоне их приёма был настолько значительным, что в некоторых случаях приводил к летальному исходу. Неблагоприятные реакции вызваны существенной абсорбцией поступающего с пищей тирамина у пациентов, получавших ингибиторы МАО. Тирамин обычно метаболизируется МАО в кишечнике, причём на долю МАО-А приходится 70 % деградации тирамина и дополнительная метаболизация его в печени. Неспособность метаболизировать тирамин сопряжена с повышением его абсорбции и поглощением периферическими адренергическими нейронами, где он вытесняет норадреналин, что и вызывает гипертензию. Этот эффект назвали «сырным эффектом», поскольку задокументированные смертельные случаи у пациентов, получавших ингибиторы МАО, были связаны с потреблением в пищу сыра, богатого тирамином [2].

Индуцированный тирамином гипертонический криз был связан с применением неселективных ингибиторов МАО и необратимых ингибиторов МАО-А. Обратимые ингибиторы МАО-А не оказывают такого действия, поскольку необходимая для достижения их антидепрессивного эффекта доза такова, что диетический тирамин может вытеснять связанный ингибитор и поэтому метаболизируется [2].

Второй ведущий побочный эффект ингибиторов МАО — серотониновый синдром. Он развивается как следствие высоких концентраций серотонина в синапсах головного мозга. При этом наблюдается сочетание нервно-мышечных, вегетативных и психических симптомов, которые варьируют от лёгкой нервозности, тошноты до более тяжёлых проявлений, в частности, лихорадки выше 38,5 °С, спутанности сознания, клонуса и летального исхода. В большинстве случаев серотониновый синдром развивается при приёме двух препаратов, которые повышают уровень серотонина за счёт разных механизмов, например, ингибиторов МАО и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также средств, высвобождающих серотонин, таких как наркотик амфетамин, экстази [2].

Серотониновый синдром ассоциирован с неселективными и необратимыми ингибиторами МАО-А и МАО-В, селективными и необратимыми ингибиторами МАО-В, а также селективными и обратимыми ингибиторами МАО-А.

Лекарственные и пищевые взаимодействия ингибиторов МАО

Пациент, принимающий ингибиторы МАО, должен знать о возможных лекарственных и пищевых взаимодействиях препаратов этой группы, и задача фармспециалиста, обслуживающего соответствующие рецепты, обратить на это особое внимание покупателя. Перечислим самые известные взаимодействия [1, 2, 4]:

1. Ингибиторы МАО и другие антидепрессанты (в частности, СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты, миртазапин, экстракт зверобоя) нельзя принимать вместе из‑за риска потенциально смертельного серотонинового синдрома. Кроме того, при переводе пациента с ингибиторов МАО на другой антидепрессант должно пройти не менее 14 дней до начала новой терапии — это необходимо, чтобы предотвратить потенциальное лекарственное взаимодействие [2].
2. Ингибиторы МАО нельзя совмещать с продуктами-источниками тирамина из‑за риска внезапного повышения артериального давления (прессорная реакция тирамина). Важно предупредить покупателя, что уровень тирамина увеличивается в несвежих продуктах. Продукты, содержащие много тирамина: рыба, мясо (включая колбасу, индейку, печень), некоторые фрукты (в частности, бананы), а также изюм, инжир, авокадо, сыры, алкогольные напитки. Важно учитывать, что уровень тирамина увеличивается в перезрелых фруктах.
3. Ингибиторы МАО противопоказаны одновременно с декстрометорфаном, трамадолом, метадоном из‑за высокого риска серотонинового синдрома.
4. Ингибиторы МАО несовместимы с седативными препаратами, холиноблокаторами, пероральными антидиабетическими средствами, лидокаином.

Противопоказания к применению ингибиторов МАО

Ингибиторы МАО могут увеличивать частоту и силу судорог, поэтому они противопоказаны пациентам с судорогами или эпилепсией в анамнезе. Кроме того, препараты этой группы противопоказаны при алкоголизме, стенокардии, сильных головных болях, заболеваниях кровеносных сосудов, сахарном диабете, заболеваниях печени или почек, повышенной функции щитовидной железы [1].

Отдельные современные представители ингибиторов МАО

Селегилин — необратимый селективный ингибитор МАО-В. В отличие от неселективных ингибиторов МАО не вызывает «сырного эффекта», поскольку не влияет на МАО-А в печени и окончаниях симпатических нервов, что позволяет тирамину метаболизироваться в ЦНС.

Селегилин уменьшает внутринейрональную деградацию дофамина, но не влияет на концентрацию в синаптической щели других нейромодулирующих аминов, таких как серотонин и норадреналин [6].

Разагилин — ингибитор МАО-В. Имеет преимущество перед селегилином, поскольку не ассоциирован с выработкой метаболитов амфетамина, которые способствуют спутанности сознания у восприимчивых пациентов. Кроме того, два исследования показали, что пациенты, получающие разагилин на ранних стадиях заболеваний, демонстрируют устойчивый терапевтический ответ (длительностью до 6 лет) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это может свидетельствовать о том, что разагилин проявляет не просто симптоматический лечебный эффект, а оказывает болезнемодицифирующее действие [6].