Болезнь Кикучи — Фуджимото с поражением мезентериальных лимфатических узлов: клинический случай

Болезнь Кикучи — Фуджимото, или некротизирующий гистиоцитарный лимфаденит, характеризуется преимущественно региональной доброкачественной лимфаденопатией. В работе «Болезнь Кикучи — Фуджимото с поражением мезентериальных лимфатических узлов: клинический случай» А. В. Бурлуцкая, Н. В. Савельева и соавторы рассматривают случай из практики, который показал сложность диагностики очень редкой формы лимфаденопатии, связанной с отсутствием опыта ведения таких пациентов и специфичной гистологической картиной биоптата лимфатических узлов.

Что такое болезнь Кикучи — Фуджимото

Болезнь Кикучи — Фуджимото (БКФ) — редкое заболевание, которое характеризуется преимущественно региональной доброкачественной лимфаденопатией, второе название — некротизирующий гистиоцитарный лимфаденит. Данные о распространённости БКФ на сегодняшний день отсутствуют. Изначально считалось, что БКФ встречается только в азиатско-тихоокеанском регионе, но со временем стало появляться много исследований в Европе и США, доказывающих отсутствие расовой предрасположенности [1–3]. Заболевание встречается в любом возрасте, но чаще до 30–40 лет. Одни исследования показывают преобладание женщин среди больных БКФ, другие не видят половых различий [4–6].

Причина развития БКФ до настоящего времени неизвестна. В литературе распространены две теории происхождения заболевания: вирусная и аутоиммунная [7, 8]. Увеличение лимфатических узлов (ЛУ) без признаков бактериального воспаления, отсутствие эффекта от антибактериальной терапии, а также схожая гистологическая картина в ЛУ не исключали вирусную причину БКФ. Рассматривались как этиологические факторы вирус Эпштейна — Барр, вирус простого герпеса, вирусы герпеса 6, 7 и 8‑го типов, вирус ветряной оспы, парвовирус B19, парамиксовирус, вирус парагриппа, вирус краснухи, цитомегаловирус, вирусы гепатитов В и С, вирус иммунодефицита человека и др. [9–11]. Тем не менее многочисленные исследования не смогли окончательно доказать вирусную природу БКФ.

Многие клинические наблюдения показывают связь БКФ с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СКВ), болезнь Шегрена, гранулёматоз Вегенера и др. [6, 12, 13]. У некоторых пациентов БКФ диагностировали на фоне аутоиммунного процесса или лимфаденопатия предшествовала дебюту аутоиммунного заболевания.

Как проявляется болезнь Кикучи — Фуджимото

Клинические проявления БКФ чаще всего ограничиваются шейным лимфаденитом. Возможно поражение ЛУ в других областях, и очень редко заболевание сопровождается генерализованной лимфаденопатией. Лимфатические узлы обычно безболезненные. Примерно у половины пациентов увеличение ЛУ сопровождается лихорадкой. Намного реже встречаются снижение массы тела, диспепсия, артралгии, кожные высыпания, увеличение печени и селезёнки [9]. В анализе крови могут выявляться анемия, лейкопения, лейкоцитоз, лимфоцитоз, незначительно ускоренная СОЭ [14].

Но диагноз БКФ можно выставить только благодаря результатам гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследования биоптата  . При этом исследовании ЛУ имеют обычно сохранённые структурные элементы с фолликулярной гиперплазией. Паракортикальный слой увеличен, видны очаговые, чётко очерченные участки некроза [7, 8], в которых выявляются в большом количестве кариоректические ядерные остатки и большое скопление гистиоцитов. При этом часто встречаются серповидные гистиоциты. Среди гистиоцитов разбросаны малые лимфоциты, активированные Т-клетки и некоторые плазматические клетки. При этом авторы отмечают, что нейтрофилы и эозинофилы отсутствуют, и это, по их мнению, является важным ключом к диагностике БКФ.

Гистологическая картина меняется с течением заболевания. Выделяют три фазы, которые имеют свои особенности. Начальная (пролиферативная) фаза характеризуется расширенным паракортикальным слоем из гистиоцитов и плазмоцитоидных дендритных клеток, смешанных с лимфоцитами и кариоректическими ядерными обломками. Промежуточная (некротическая) фаза обусловлена очагами некроза в паракортикальном слое. В поздней (ксантоматозной) фазе в очагах поражения преобладают пенистые гистиоциты независимо от наличия или отсутствия некроза.

Дифференциальная диагностика БКФ

Дифференциальный диагноз БКФ включает инфекционный лимфаденит различной этиологии, аутоиммунные заболевания и лимфомы [2, 7, 8]. Сложнее всего дифференцировать БКФ с аутоиммунными заболеваниями, в частности с системной красной волчанкой (СКВ). В некоторых случаях СКВ гистологически и иммуногистохимически неотличима от БКФ. В связи с этим необходимо учитывать клинические симптоматику и серологические тесты.

БКФ нередко путают с лимфомами. Пролиферация иммунобластов и плазмоцитоидных дендритных клеток по краям некротических очагов может имитировать Т-клеточную и В-клеточную неходжкинские лимфомы. В-клеточные лимфомы легко исключить, поскольку в поражённых участках очень мало В-лимфоцитов. Т-клеточные лимфомы могут представлять собой более трудную диагностическую проблему, поскольку большинство лимфоидных клеток в очагах поражения являются Т-клетками. Положительный результат гистиоцитов на миелопероксидазу говорит в пользу БКФ. При лимфоме Ходжкина в зонах поражения присутствует сочетание нейтрофилов и эозинофилов [7].

В большинстве случаев течение БКФ доброкачественное. В течение нескольких месяцев развивается регресс заболевания. В лечении, как правило, используют симптоматическую терапию: жаропонижающие, анальгетики. В более тяжёлых случаях назначают глюкокортикостероиды. Научные работы, в которых показаны многолетние наблюдения детей с данной лимфаденопатией, свидетельствуют, что рецидив заболевания выявляется у 5,9–12 % [14, 15]. При повторном появлении болезни часто поражались другие органы и системы, обнаруживались аутоантитела или выявлялись аутоиммунные заболевания. Поэтому авторы считают целесообразным динамическое наблюдение за данными пациентами после выздоровления.

Клинический случай: БКФ у девочки 11 лет

В статье описан клинический случай выявления БКФ у девочки 11 лет с редким поражением мезентериальных лимфатических узлов. Пациентка поступила в экстренном порядке в приёмное отделение государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края (ГБУЗ ДККБ), г. Краснодар, с жалобами на боли в животе. Боли в животе беспокоили в течение 7–10 дней до обращения, периодического характера, локализация — в правой половине живота. Тошноты, рвоты, нарушения стула не отмечалось. Дома принимала ибупрофен 200 мг внутрь на ночь однократно, эффект был непродолжительный. Боли в динамике стали чаще, что послужило поводом обращения в приёмное отделение хирургического стационара.

Анамнез жизни: девочка от первой беременности, протекавшей на фоне токсикоза в 1‑м триместре. Родилась в срок, масса 3270, длина 52 см. Росла и развивалась соответственно возрасту, хронические заболевания отсутствуют, из перенесённых заболеваний ветряная оспа в 4 года, ОРЗ 2–3 раза в год без осложнений. Прививки по национальному календарю, у фтизиатра на учёте не состояла, контакт с туберкулёзом в семье отрицают. Наследственный анамнез отягощён по артериальной гипертензии и ожирению, хронической гастродуоденальной патологии, желчнокаменной болезни. Аллергологический анамнез не отягощён.

Пациентка для динамического наблюдения госпитализирована в хирургическое отделение. Учитывая сохраняющийся болевой абдоминальный синдром, болезненную пальпацию в правой подвздошной области, был выставлен диагноз: острый аппендицит?

Что показали лабораторные исследования и анализы

В отделении были проведены лабораторные исследования.

Общий анализ крови: лейкоциты 8,53×10 9/л ((5-12) ×10 9/л), лимфоциты 24,3 % (24–54 %), нейтрофилы 64,6 % (35–65 %), моноциты — 9,5 % (1–8 %), базофилы 0,5 % (0–1 %), эозинофилы 1,1 % (0,5–6 %), тромбоциты 402×10 9/л ((140–450) ×10 9/л), эритроциты 4,8×10 12/л ((3,5–4,7) ×10 12/л), гемоглобин 129 г/л (110–145 г/л), СОЭ 16 мм/час (2–20 мм/час).

Биохимический анализ крови: общий белок — 64 г/л (60–80 г/л), глюкоза — 5,22 ммоль/л (3,3–5,5 ммоль/л), билирубин общий — 17,27 мкмоль/л (0–21 мкмоль/л), АСТ — 46,4 Ед/л (0–40 Ед/л), АЛТ — 27 Ед/л (0–40 Ед/л), креатинин — 55,8 мкмоль/л (27–62 мкмоль/л), мочевина — 4,23 ммоль/л (1,8–7,5 ммоль/л), С-реактивный белок — 2 мг/мл (0–10 мг/мл), ЛДГ — 490 Ед/л (0–450 Ед/л), ЩФ 322 Ед/л (150–460 Ед/л), КФК — 80 Ед/л (26–140 Ед/л), ферритин — 40,53 нг/мл (7–170 нг/мл).

Маркеры гепатитов В и С — отрицательно (отрицательный), микрореакция преципитации (МОР) — отрицательно (отрицательный).

Общий анализ мочи — без патологии.

Гормональные исследования: альфа-фетопротеин — 1,16 Ед/мл (0,9–6,67 Ед/мл), бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета ХГЧ) общий — менее 1,20 мМЕд/мл (0–5 мМЕд/мл).

Также выполнены инструментальные исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: в мезогастрии справа визуализируются разнокалиберные множественные, увеличенные ЛУ овальной формы, с чёткими контурами, однородной структуры, максимальным размером единичного узла 16×8 мм и умеренно инфильтрированной прядью сальника. Не исключалась острая хирургическая патология — деструктивный аппендицит атипичной локализации. В связи с этим назначена диагностическая лапароскопия.

При осмотре брюшной полости: «верхнего» этажа — патологии не выявлено; в малом тазу небольшое количество мутного выпота, патологии матки и придатков нет; при осмотре илеоцекального угла — червеобразный отросток интактный; в зоне илеоцекального перехода определяется инфильтрат, представленный конгломератом увеличенных лимфоузлов с подпаянной прядью большого сальника. В операционную был приглашён дежурный онколог, рекомендована биопсия мезентериальных ЛУ. Конверсия. Клинический диагноз основной: Классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз?

Почему заподозрили лимфому Ходжкина

Авторы отмечают, что Лимфому Ходжкина на этапе верификации диагноза необходимо дифференцировать с острым бактериальным или вирусным лимфаденитом, туберкулёзом, неходжкинскими лимфомами, системными заболеваниями соединительной ткани. Для острого бактериального или вирусного лимфаденита характерна лихорадка и воспалительные изменения в анализах крови (лейкоцитоз, ускоренная СОЭ, повышение СРБ). Отсутствие эпидемиологического анамнеза, положительных туберкулиновых проб в анамнезе (диаскин-тест), синдрома хронической интоксикации, а также экспрессии Mbt при ИГХ исследовании биоптата ЛУ исключает туберкулёз. Для системной красной волчанки типичен дебют с кожного синдрома в виде эритемы на лице, синдрома хронической интоксикации, суставного синдрома, гематологических изменений (гемолиз, тромбоцитопения, лейкопения), вовлечение почек (протеинурия, гематурия). Но у данной пациентки эта симптоматика отсутствовала, и в клинике имело место только увеличение мезентериальных ЛУ.

Отсутствие системной воспалительной реакции, предшествующих инфекций, суставного синдрома, клинически значимой гепатоспленомегалии, реакции костного мозга (в виде панцитопении) поставило под сомнение диагноз лимфомы. В связи с чем биопсийный материал был пересмотрен и выявлен лимфаденит Кикучи — Фуджимото. Как лимфома Ходжкина, так и БКФ — это диагнозы, которые окончательно ставятся только на основании гистологического и ИГХ исследования биоптата ЛУ. В пользу лимфомы Ходжкина: в случае некроза клетки Ходжкина и Березовского — Рид — Штернберга скапливаются вокруг него и имеют фенотип СD30 и CD15, а в пользу БКФ: очаги клеточных скоплений в состоянии некробиотического кариорексиса, экспрессия лимфоцитами CD3, отсутствие экспрессии CD30, положительная реакция на миелопероксидазу.

Операция и биопсия

Пациентке была проведена операция: нижнесрединная лапаротомия, биопсия мезентериальных лимфоузлов, резекция участка большого сальника. Продолжительность 90 минут, наркоз интубационный. Выделены и взяты на биопсию три мезентериальных лимфоузла (20×15, 15×10 и 10×5 мм).

В доставленном материале мезентериальные ЛУ на разрезе: капсула плотная, тёмно-багрового цвета, в центре серо-белого цвета пульпа с очагами деструкции. Изготовлены мазки-отпечатки, выставлен диагноз — илеоцекальный туморозный мезаденит, туберкулёз? Лимфома?

Гистологическая структура ЛУ со стёртым рисунком строения, слабо выраженным фиброзом стромы, очагами некрозов.

Капсула фиброзирована, за капсулой прослеживается лимфоидный инфильтрат. Отмечается инфильтрация крупными элементами с морфологией центробластов, иммунобластов, схожих с клетками Ходжкина. Микроокружение представлено малыми лимфоцитами, гистиоцитами, единичными плазматическими клетками. Проведено иммуногистохимическое исследование с СD20, CD3, CD68, CD30, CD10, Mbt, PAX-5, Fascin, CD15, MUMI, ALK1, EBV. Крупные клетки экспрессируют CD30, MUM1, PAX-5, Fascin. Очаговая экспрессия EBER, в том числе на крупных клетках. Реакции с остальными антителами на них негативны. Отсутствует экспрессия Mbt, гистохимическая реакция по Циль — Нильсену негативная. Заключение: классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз.

Как был установлен окончательный диагноз

После консультации гематолога был рекомендован пересмотр биопсийного материала на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России).

Послеоперационное течение у пациентки протекало гладко. Проведено медикаментозное лечение: антибактериальная терапия (цефатоксим + сульбактам в/в по 1 г 3 раза в сутки 7 дней), анальгетики (кетопрофен 1 мл — 50 мг в/в № 3), перевязки. Швы сняты на 9‑е сутки, заживление операционных ран первичным натяжением. Ребёнок выписан из хирургического отделения домой на 10 сутки без осложнений с нормальной температурой тела.

По результатам пересмотра биопсийного материала в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России: материал представлен фрагментами ткани ЛУ, покрытого толстой соединительной капсулой с воспалительной инфильтрацией, пролиферирующими кровеносными сосудами. Гистоархитектоника ЛУ частично стёрта за счёт очагов клеточных скоплений в состоянии некробиотического кариорексиса. Также в паренхиме наблюдаются немногочисленные первичные и вторичные лимфоидные фолликулы, межфолликулярные пространства выполнены многочисленными мелкими лимфоцитами, гистиоцитами и крупными активированными лимфоидными клетками. При ИГХ исследовании выявлена экспрессия СD20/Pax5, CD3 на В- и Т-лимфоцитах, отсутствует экспрессия СD30, ЕВV. Заключение: признаки лимфаденита Кикучи — Фуджимото, кариоректическая стадия.

Окончательный диагноз: болезнь Кикучи — Фуджимото.

В чём особенность данного клинического случая

Согласно литературным данным БКФ чаще всего сопровождается поражением шейных ЛУ, а поражение других групп ЛУ менее характерно, и ещё реже встречается генерализованная лимфаденопатия [1, 9]. Среди экстранодальной симптоматики преобладают лихорадка, похудание, и реже встречаются увеличение печени и селезёнки, кожные высыпания, артралгии. В описанном А. В. Бурлуцкой, Н. В. Савельевой и соавт. клиническом случае заболевание дебютировало с поражения мезентериальных ЛУ и болевого абдоминального синдрома, что натолкнуло в первую очередь на острую хирургическую патологию (аппендицит), а в последующем на лимфому Ходжкина. Тем не менее есть немногочисленные зарубежные публикации описания клинических случаев с поражением мезентериальных ЛУ у взрослых пациентов, в которых диагноз БКФ устанавливался только после биопсии ЛУ и был неожиданной находкой [3].

Авторы подчёркивают, что БКФ — редкое заболевание и ещё реже встречается у детей. Поэтому на сегодняшний день отсутствуют данные о распространённости и заболеваемости данной патологией в популяциях. В связи с этим насторожённость врачей к данной лимфаденопатии крайне низкая.

Таким образом, клинический случай показал сложность диагностики редкой формы лимфаденопатии — болезни Кикучи — Фуджимото (некротизирующий гистиоцитарный лимфаденит). Авторы отмечают, что это связано, прежде всего, с отсутствием опыта ведения таких пациентов и отсутствием специфичной гистологической картины биоптата ЛУ. В данном случае клинически у пациента была выявлена только лимфаденопатия мезентериальных ЛУ, которая спровоцировала болевой абдоминальный синдром, послуживший причиной обращения в хирургический стационар, где с диагностической целью была проведена лапароскопия. Обнаружив конгломерат мезентериальных ЛУ, провели нижнесрединную лапаротомию, и ЛУ были взяты на гистологическое исследование. В круг дифференциального диагноза были включены лимфомы, инфекционный лимфаденит, аутоиммунные заболевания. Данные гистологического исследования ЛУ говорили в пользу лимфомы Ходжкина. При этом увеличение ЛУ в других группах, лихорадка, похудание и изменения в анализе периферической крови у пациента отсутствовали. Что поставило под сомнение диагноз лимфомы Ходжкина, который мог привести к ненужной и агрессивной терапии. Несмотря на благоприятный исход, в большинстве случаев при данной лимфаденопатии необходимо дальнейшее наблюдение, связанное с возможным рецидивом заболевания и риском развития аутоиммунного процесса.