Бред спит

Антипсихотики (нейролептики) на сегодняшний день являются основными средствами для фармакотерапии психических заболеваний. Несмотря на то, что эти препараты применяются в стационаре или отпускаются строго по рецепту, фармацевтическим работникам полезно знать об их свойствах в контексте лекарственного взаимодействия и полипрагмазии. А для практикующих врачей этот обзор поможет актуализировать свои знания о фармакотерапии психозов. Поговорим об механизме действия антипсихотиков и особенностях фармакодинамики отдельных препаратов.

Классификация антипсихотиков

Основное свойство нейролептиков — их способность устранять у пациентов с психозами бред и галлюцинации, то есть антипсихотическое действие. Именно поэтому их стали называть антипсихотическими препаратами [1].

На сегодня существуют несколько классификаций нейролептиков. Так, классификация по химической структуре предполагает выделение двух основных подгрупп: типичные и атипичные антипсихотики [2].

Типичные антипсихотики:

• производные фенотиазина (хлорпромазин, левомепромазин, флуфеназин, перициазин и др.);
• производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол);
• производные тиоксантенов (хлорпротиксен, зуклопентиксол и т. д.);
• типичные нейролептики пролонгированного действия (галоперидола деканоат).

Атипичные антипсихотики:

• производные дибензодиазепина (клозапин, локсапин);
• парциальные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол);
• другие (оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон и т. д.);
• атипичные антипсихотики пролонгированного действия.

Достаточно известна и классификация, основанная на фармакодинамике антипсихотических препаратов [3]. Она предполагает выделение четырёх подгрупп:

• седативные антипсихотики — независимо от дозы дают выраженный затормаживающий эффект (хлорпромазин, перициазин);
• препараты с выраженным антипсихотическим действием (инцизивные антипсихотики — галоперидол, тиопроперазин), при применении в низких дозах преобладает активирующий эффект, а в более высоких — антипсихотический;
• дезингибирующие препараты — активирующее действие сохраняется в широком диапазоне доз (тиоридазин);
• атипичные антипсихотики.

Механизм действия антипсихотических препаратов

Основная мишень воздействия психотропных средств — лимбическая система мозга, гиппокамп, гипоталамус, ретикулярная формация ствола мозга. Нейрохимически можно выделить четыре направления активности препаратов этой группы [3, 4]:

1. Блокада постсинаптических рецепторов дофамина, α-адренорецепторов, м-холинорецепторов, Н1‑гистаминовых блокаторов в мозге и на периферии.
2. Торможение высвобождения медиаторов в синаптическую щель и активного захвата их пресинаптическим окончанием, активация моноаминоксидазы, катехол-О-метилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы.
3. Активация обмена медиаторов за счёт усиления ключевых ферментов синтеза при блокированных постсинаптических рецепторах.
4. Повышение чувствительности постсинаптических рецепторов к действию медиатора, в частности, дофамина за счёт длительной блокады его рецепторов.

Выраженность антипсихотического действия прямо пропорциональна сродству препарата к D₂‑дофаминовым рецепторам, локализованным в лимбической системе головного мозга, нейроны которой имеют большое значение в регуляции сна и бодрствования, эмоций, мотивации и других общих реакциях. Известно, что при психозах активация этого подвида рецепторов может быть патологически повышенной [2].

Большинство антипсихотиков также блокируют D₁‑дофаминовые рецепторы, участвующие в процессах постсинаптического торможения передачи сигнала в ЦНС, однако выраженность эффекта препаратов не коррелирует со степенью блокады рецепторов [1].

Следует отметить, что многим антипсихотикам свойствен седативный эффект, связанный с блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, а также противорвотное действие за счёт блокады D₂‑дофаминовых рецепторов рвотного центра [2, 3].

Фармакологическая активность антипсихотиков

Антипсихотические препараты проявляют несколько видов фармакологической активности, а именно [2]:

• нейролептический эффект за счёт блокады α-адренорецепторов, м-холинорецеторов и Н₁‑гистаминовых рецепторов, который проявляется вялостью, апатией, психической заторможенностью, сонливостью, потерей интереса к окружающему миру, двигательной заторможенностью, устранением психомоторного возбуждения (хлорпромазин);
• антипсихотический эффект за счёт блокады рецепторов дофамина и серотонина — проявляется устранением галлюцинаций, бреда, кататонии (моторных нарушений) (галоперидол);
• экстрапирамидные двигательные расстройства по типу паркинсонизма, которые нарастают с увеличением длительности лечения (типичные антипсихотики);
• вегетотропный эффект за счёт воздействия на виды рецепторов, определяющих нейролептический и антипсихотический эффекты, который проявляется угнетением вегетативных реакций, включая противорвотное, противоикотное действие, гипотермию, снижение артериального давления (вплоть до коллапса!), устранение пилороспазма (хлорпромазин);
• миорелаксирующий эффект, который проявляется снижением мышечного тонуса и моторной активности (хлорпромазин);
• способность потенцировать действие средств для наркоза, анальгетиков, снотворных (дроперидол).

Показания к применению антипсихотиков

Антипсихотические препараты применяются как в психиатрической практике, так и в неврологии и терапии.

Показания в психиатрии: острые и хронические психозы (шизофрения и пр.), профилактика обострений и поддерживающая терапия при хронических психических расстройствах (шизофрения, органические психозы), психомоторное возбуждение, тревога, страх, беспокойство, аффективные состояния [2–4].

Продолжительность применения зависит от заболевания. При хроническом течении, например, у пациентов с шизофренией, как правило, показана длительная поддерживающая терапия. Длительное применение также показано при терапевтически резистентном биполярном расстройстве, параноидальных расстройствах, детских психозах [5].

Кратковременное применение антипсихотиков (менее 3 месяцев) показано для купирования синдромов психомоторного возбуждения, у пациентов с умственной отсталостью и расстройством личности, маниакальными состояниями, ажитированной депрессией, некоторыми обсессивно-компульсивными расстройствами [5].

Показания в терапии и неврологии: тошнота и рвота, икота (кроме рвоты беременных), травматический и ожоговый шок, потенцирование анальгезии. Возможно назначение антипсихотиков на короткий срок для купирования тяжёлого состояния тревоги, инсомнии (при неэффективности транквилизаторов) [2–4].

Побочные эффекты при применении антипсихотиков

Экстрапирамидные расстройства — наиболее часто встречающийся побочный эффект классических антипсихотиков. Чаще возникают при использовании фенотиазина, тиоксантена и бутирофенонов. Преимущественно проявляются при использовании препаратов сильного действия в средних дозах или препаратов слабого действия в больших дозах. При лечении атипичными антипсихотиками экстрапирамидные расстройства возникают редко [2–4].

Следует отметить, что этот побочный эффект не поддаётся лечению активаторами рецепторов дофамина, такими как леводопа [2].

Сердечно-сосудистые побочные эффекты проявляются кардиотоксичностью, а именно замедлением реполяризации с удлинением интервала QT, что повышает риск развития аритмий со смертельным исходом. Кроме того, могут развиваться постуральная гипотензия, тахикардия (реже — брадикардия) [2, 3].

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются изменением аппетита, увеличением массы тела, м-холинолитическими эффектами: запорами, сухостью во рту, тошнотой. Для производных фенотиазина характерна гепатотоксичность [2, 3].

Побочные эффекты со стороны гормональной системы опосредованы дофаминоблокирующей активностью. Антипсихотики стимулируют выработку пролактина, что проявляется нарушением менструального цикла у женщин, задержкой эякуляции и гинекомастией у мужчин, снижением либидо [2, 3].

Для производных фенотиазина и клозапина характерны нарушения гемопоэза (агранулоцитоз, гемолитическая анемия) [2].

Кроме того, антипсихотики могу вызывать фотосенсибилизацию, дерматиты, пигментацию кожи, помутнение хрусталика, нечёткость зрения, задержку мочи, кожные аллергические реакции [2].

Атипичные антипсихотики

Название этой подгруппы обусловлено тем, что её представители редко вызывают двигательные нарушения. Эти препараты имеют менее выраженное сродство к D₂‑рецепторам по сравнению с типичными, что, предположительно, и определяет более низкую частоту экстрапирамидных симптомов [2, 6].

Благодаря высокой эффективности, не уступающей типичным антипсихотикам, более благоприятным по сравнению с последними профилем безопасности атипичные препараты практически заместили в повседневной практике предшественников [6].

Отрицательным свойством атипичных антипсихотиков считается повышенная по сравнению с типичными способность повышать синтез пролактина, а также неблагоприятные метаболические эффекты, включая увеличение массы тела, возможность инициирования развития сахарного диабета, нарушения липидного обмена [6].