Катрен СтильC чего начинается качество?
Самвел Григорян об очередном издании Государственной фармакопеи и фармакопейной истории
С чего начинается качество лекарственных препаратов? Кто‑то ответит: с качества действующих и вспомогательных веществ, растительного сырья, используемых реагентов. Формально это так. Но ведь «исходный материал» нужно проверить, по необходимости отбраковать. Для этого утверждены соответствующие методики и стандарты качества, которые можно найти в фармакопейных статьях. Следовательно, более точный ответ на поставленный вопрос будет звучать так: качество лекарств начинается с фармакопеи.
Кураторы и разработчики
Ныне действующий свод норм, регулирующих вопросы Государственной фармакопеи (ГФ), сформирован, прежде всего, положениями Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» (№ 61‑ФЗ от 12.04.2010 г.). В его понятийной части (пункты 18 и 19 статьи 4) даны определения «фармакопейной статьи» (ФС) и «общей фармакопейной статьи» (ОФС). Эта же статья упомянутого закона определяет «качество лекарственного средства» как его соответствие требованиям фармакопейной статьи либо (в случае ее отсутствия) нормативной документации (п. 22); несоответствие же означает недоброкачественность лекарственного средства (п. 38).
Издание ГФ, утверждение ее статей относится к сфере полномочий федеральных органов исполнительной власти (п. 2 ст. 5 и п. 2 и 4 ст. 7). На этом основании Минздравсоцразвития РФ издал приказ (№ 756н от 26.08.2010 г.), регулирующий порядок разработки ФС и ОФС, их включения в Государственную фармакопею, а также ее размещения на официальном сайте в сети Интернет.
Проведение необходимых исследований и создание на их основе фармакопейных материалов — это в первую очередь наука. Научной и организационной инстанцией, непосредственно ведущей в нашей стране эту большую комплексную работу, является Центр фармакопеи и международного сотрудничества (далее ЦФиМС или просто Центр фармакопеи). Поскольку разработка и утверждение стандартов качества неразрывно связаны с контролем их соблюдения субъектами фармацевтической деятельности, представляется логичным, что ЦФиМС является подразделением «Научного центра экспертизы средств медицинского применения» (НЦЭСМП) — федерального государственного учреждения в структуре Минздрава. Таким образом, непрекращающийся фармакопейный процесс и не менее непрерывная лабораторная экспертиза лекарств объединены, по сути, «под одной крышей».
ЦФиМС работает в тесном взаимодействии с Советом по государственной фармакопее (далее Совет по ГФ или Совет). Последний организован в соответствии с приказом Минздрава № 857 от 19.11.2013 г. и является постоянно действующим совещательным органом, деятельность которого обеспечивается Департаментом государственного регулирования обращения лекарственных средств министерства. Центр фармакопеи разрабатывает ОФС, ФС, проекты ГФ, дополнения и изменения к действующему изданию ГФ, а Совет их рассматривает, одобряет либо выносит решение о необходимости доработки. При этом, согласно п. 4 приказа № 857, решения Совета носят рекомендательный характер.
Можно сказать, что Департамент госрегулирования обращения лекарственных средств курирует фармакопейный процесс, поскольку его директор председательствует в Совете по ГФ. В состав этого совещательного органа входят также представители образовательных (например, ПМГМУ им. И. М. Сеченова), научных организаций — в частности НЦЭСМП и его подразделение ЦФиМС — и фармацевтической промышленности.
Что нужно фармпроизводству?
Поскольку предприятия-производители лекарственных препаратов числятся среди основных пользователей ГФ, их ожидания от готовящегося издания представляют особый интерес. Алла Михайлова, директор департамента качества STADA CIS, ожидает наполнения фармакопеи полным спектром общих фармакопейных статей (ОФС), касающихся общих методов анализа, реагентов, дозированных лекарственных форм, контейнеров и материалов для упаковки готовых лекарственных средств (ГЛС), фармакопейных статей (ФС) на активные фармацевтические ингредиенты и вспомогательные вещества. «Что касается последних, — отмечает Алла Михайлова, — то в РФ сейчас практически отсутствует нормативная база для их контроля, поскольку фармакопейных статей на вспомогательные вещества нет, а ГОСТы, ОСТы и ТУ либо устарели, либо срок их действия истек».
Георгий Побелянский, генеральный директор «ЗАО ВЕРТЕКС», отмечает, что производство возглавляемой им компании нуждается в развернутых и подробных руководствах ГФ по хроматографическим методам разделения. Фармакопейные статьи, по его мнению, должны содержать описание допустимых пределов корректировки условий анализа: состава подвижной фазы, геометрических параметров хроматографических колонок, температуры и т. д.
В частности, Георгий Побелянский обращает внимание на то, что Европейская фармакопея (ЕФ) допускает незначительные изменения параметров хроматографических колонок (например, изменение ее диаметра на ±25 %, длины на ±70 %) при условии достижения критериев пригодности по методике. В Российской фармакопее подобные допущения не прописаны, что создает трудности при использовании хроматографии как метода разделения и количественной оценки различных веществ в многокомпонентных смесях. Георгий Побелянский также полагает, что необходимо разработать и представить требования к нормированию содержания примесей как в субстанциях, так и в ГЛС.
Производители обращают внимание и на проблему фармакопейных стандартных образцов (СО), по отношению к которым проводят сравнение испытуемых лекарственных средств при проведении их анализа. «В Европе руководство фармакопейным процессом и ведение базы таких референтных образцов является функцией одного агентства, — замечает Алла Михайлова, — соответственно, в монографиях ЕФ есть прямая ссылка на каталожный номер в системе СО». Директор департамента качества STADA CIS указывает также на важность описания блока статистической информации, требований к качеству материалов упаковки лекарственных препаратов (в частности, к микробиологической чистоте первичной упаковки), требований по влажности для хранения продукции. Что касается последнего вопроса, «то этой информации нет нигде», подчеркивает Алла Михайлова.
«Делаю лекарство»
Готовящийся выпуск Государственной фармакопеи называют тринадцатым (ГФ XIII). Надо сказать, что исследование российской фармакопейной истории показывает, что нумерация, давшая этот порядковый номер, весьма условна. Однако начнем наш исторический экскурс с самых истоков.
С тех пор как появились лечебные средства, у человечества возникла потребность оценки стандартизации технологии их производства, а также оценки качества рекомендуемым/признанным типовым способом. Тем, кто в Древности и Средневековье «колдовал» над различными (как бы мы сейчас сказали) субстанциями, пытаясь составить эффективное и безопасное снадобье, было недостаточно устных знаний и собственных наработок. Необходимым подспорьем стали письменные руководства (мануалы) ученых-коллег, врачей и аптекарей: о том, как приготовить ту или иную сложную пропись, какие для этого нужны ингредиенты и реактивы (с советами по их качеству), каковы оптимальные и допустимые дозировки и т. д. — словом, почти весь спектр фармацевтических знаний того времени.
Такие руководства назывались по‑разному: антидотарии, диспенсатории, рецептарии, медикаментарии, ароматарии, фармакопеи и т. д. Неизменным было лишь то, что это были названия на греческом либо латыни, языках древней и средневековой медицины и фармации.
Когда лечебная и фармацевтическая профессия еще не были разделены, такие мануалы чаще всего писались врачами, лекарями и использовались ими же. Поэтому в эти рукописные сборники включали также терапевтические советы и указания. Углубляющаяся специализация привела к появлению руководств, предназначенных исключительно для аптекарей. Самым ранним из них считается антидотарий, составленный Николаем Препозитом, ректором салернской медицинской школы (XII в.) — им пользовались до конца XVI в.
В унификации требований к качеству и методам производства лекарственных средств особенно нуждались профессиональные сообщества — средневековые аптекарские цеха. Начиная с конца XV в. во множестве европейских центров — Флоренции, Нюрнберге, Аугсбурге, Гамбурге, Лондоне, Париже, Брюсселе, Венеции и т. д. — стали издаваться (под разными вышеперечисленными названиями) городские фармакопеи — «предтечи» современных государственных фармакопей.
Термин «фармакопея» — древнегреческий. Он составлен из двух слов: глагола «делать» (poieo) и существительного «лекарство» (pharmakon), что закономерно для руководства по их приготовлению.
Некоторыми из них — например, нюрнбергской — пользовались не только в местах изданий, но и в других городах. Так возникла потребность в общегосударственных фармакопеях, их утверждении властным решением. Самой ранней фармакопеей, утвержденной королевским указом, стал барселонский аптекарский кодекс под романтическим названием «Конкордия фармацевтов» (1535 г., новое издание в 1587 г.). Непонятное красивое слово на латыни можно перевести как «гармония», «единодушие», «согласие». Действие «Конкордии» распространялось не только на барселонских, но и на других аптекарей Испанского королевства. Опубликованный в 1698 г. «Бранденбургский диспенсаторий» считается самым ранним фармакопейным изданием общегосударственного характера.
Рукописные и старопечатные
Европейские аптекари, врачи и лекари, приезжавшие в Москву по приглашению российских царей, приво-зили с собой и профессиональную литературу, в частности, руководства по приготовлению лекарств. Например, английский аптекарь Роберт (Роман) Бениан, впервые прибывший в Россию в 1656 г., имел в своем багаже свежее издание — двухтомную галено-химическую фармакопею Яна Даниэля Хорста, опубликованную пятью годами ранее во Франкфурте-на-Майне. От него двухтомник попал в Аптекарский приказ, в замечательном книжном собрании которого сохранились также генеральный и специальный антидотарий Йохана Йакоба Векера 1601 г. издания.
Помимо иностранных изданий московские аптекари и их ученики пользовались и российскими руководствами. Сохранились три российских рукописных фармакопеи XVII в.; наиболее ранняя из них, под названием «Фармакопея или аптека, имеющая в себе прописание всех лекарств…» принадлежит перу Ивана Бенедиктова, лекаря Аптекарского приказа. Вторая была составлена архиепископом Афанасием при участии специалиста царской аптеки Даниила Гурчина, который чуть позже самостоятельно написал третью. Многие прописи этих рукописей были взяты из практики Аптекарского приказа.
Военные и морская
Издаваемые в XV–XVIII вв. в разных странах лекарственные мануалы чаще всего писались на латыни, поэтому не стоит удивляться, что на этом международном языке профессии написана и первая фармакопея, отпечатанная в России в правление Екатерины II. Ее длинное название, начинающееся со слов «Pharmacopoea castrensis…», можно перевести следующим образом: «Полевая фармакопея, содержащая наименования и описания медикаментов, [хранящихся] в хирургических ларцах российских императорских войск, которые необходимо хранить по предписанию императорской медицинской коллегии».
«Военный характер» этого лекарственного руководства обусловлен служебной биографией составителя, Павла Захаровича Кондоиди (1710–1760). Уроженец венецианского (в то время) острова Корфу, племянник греческого священника, переехавшего при Петре I в Россию, он был разносторонне образованным человеком и полиглотом. Кондоиди окончил курс медицины в Лейденском университете и, получив степень доктора, избрал военно-медицинскую стезю. В короткий срок дослужился до генерал-штаб-доктора, впоследствии стал лейб-медиком, архиятром и директором (с 1754 г.) Медицинской канцелярии (после 1763 г. Медицинской коллегии) — так с начала XVIII в. назывался бывший Аптекарский приказ.
Именно в этом ведомстве — под руководством Кондоиди, при участии Христиана Пекена, других членов коллегии — была составлена и подготовлена к изданию первая российская печатная фармакопея. Ее выпустили в типографии Академии наук уже после кончины Кондоиди тиражом 600 экземпляров. К тексту на латыни были приложены наставления Медицинской коллегии о работе с ним, написанные на русском. На титульном листе в качестве года и места издания значатся 1765 г. и город Петрополь, сиречь Санкт-Петербург. По всей видимости, первоначально напечатанного количества экземпляров не хватило, и потому Pharmacopoea castrensis была дополнена и переиздана в 1779 г. втрое превосходящим тиражом. Добавлю, что в 2015 году первой российской печатной фармакопее исполнится 250 лет. Вспомнит ли об этом знаменательном юбилее аптечное сообщество и воздаст ли дань уважения ее создателям?
В 1783 г. увидела свет отдельная фармакопея для морского флота, охватившая лекарственные средства, которые «для шести месяцев вояжа в корабельном ящике иметь должно». Эти «военные» и «морские» российские издания получили международное признание, следствием чего явилось их переиздание за рубежом, в Лейпциге и Копенгагене.
Фармакопейный «век»
Первую российскую гражданскую фармакопею составил и опубликовал в 1798 г. в Санкт-Петербурге Никон Карпович Карпинский (1745–1810), член Медицинской коллегии. Она называлась «Pharmacopoea Rossica» («Российская Фармакопея») и также была написана на латыни. В 1802 г. в Москве вышло ее русское издание — по переводу, сделанному студентом Московского университета Иваном Леонтовичем.
В самом начале правления Александра II фармакопейный процесс получил новый импульс. По повелению императора на Медицинский совет Министерства внутренних дел была возложена обязанность составления общегосударственной фармакопеи. Именно с первого издания результата работы этого совета, написанного на русском языке и выпущенного в 1866 г., и принято вести отсчет отечественных ГФ (Российских фармакопей). Второй же считается та, которая увидела свет пятью годами позже. За время, прошедшее с периода подготовки труда Никона Карпинского, арсенал «врачебных» (лекарственных) средств растительного, животного и минерального происхождения, вошедших в фармакопею, увеличился почти вдвое, от 492 до более чем 900.
До шестого выпуска (1910) Российская фармакопея выходила с частотой приблизительно раз в десять лет, затем эта периодичность менялась, то увеличиваясь, то сокращаясь. I том ГФ XII увидел свет в 2007 г., спустя семь лет выходит тринадцатая. Ожидается, что она будет содержать 222 ОФС (методы анализа, определение примесей, лекарственные формы, включая определение их технологических показателей, лекарственное растительное сырье, иммунобиологические лекарственные средства, статистическую обработку и т. д.) и 172 ФС (на конкретные фармацевтические субстанции — 68 ФС, ЛРС — 55, ИБЛС — 57).
Гармонизация фармакопей
Важной особенностью нынешнего этапа российского фармакопейного процесса является его корреляция с европейским и мировым. С 2006 г. РФ обладает статусом наблюдателя в ЕФ. Можно провести параллели между тем, как организованы и работают НЦЭСМП и ЦФиМС, с одной стороны, и Европейский директорат по качеству лекарственных средств (EDQM) и его Департамент Европейской Фармакопеи, с другой.
С 2012 г. наш Центр фармакопеи и международного сотрудничества входит в состав рабочей группы ВОЗ по разработке Надлежащей фармакопейной практики (GPhP). Данное обстоятельство открывает возможности для того, чтобы следующая ГФ, которая должна выйти через пять лет, была в большей степени гармонизирована со своими зарубежными и международными аналогами.
Этот аспект фармакопейного прогресса имеет особое значение для российских фармпроизводителей. Георгий Побелянский, генеральный директор «ЗАО ВЕРТЕКС», замечает, что большинство производителей субстанций, с которыми работает наша лекарственная промышленность, руководствуются требованиями зарубежных фармакопей. Исходя из этого, по мнению Георгия Побелянского, «гармонизация Российской и Европейской фармакопей значительно облегчила бы нам процедуру согласования методик анализа сырья с этими производителями».
Необходимость постоянного проведения в рамках фармакопейного процесса гармонизационной работы подчеркивает и Алла Михайлова, директор департамента качества STADA CIS: «Гармонизированные требования заменяют собой отдельные методики контроля разных производителей субстанций». Кроме того, по мнению Аллы Михайловой, было бы удобно, если бы в статьях ГФ была ссылка на аналогичную монографию ЕФ. Такой подход применен, в частности, в приказе Минпромторга РФ № 916 от 14.06.2013 г. «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств», а именно: в скобках каждого раздела указана соответствующая статья европейских правил GMP.
Если подытожить, ожидания от ГФ XIII большие; в какой степени она сможет им соответствовать — покажет первое же знакомство профессионалов-практиков с ее содержанием. В заключение хотелось бы обратить внимание на то, что в наш компьютерный век для удобства пользователей фармакопеи было бы оптимально выпустить ее не только в тяжеленном бумажном, но и электронном формате.
3882 просмотров
Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.Читайте по теме
зарегистрированным пользователям