Еда и препараты: взаимопомощь и саботаж

Приём любого лекарственного средства (ЛС) связан с потенциальной опасностью возникновения нежелательных реакций (НР). По данным ряда авторов, частота развития НР в развитых и развивающихся странах оценивается в 6,3 (3,3–11,0) и 5,5 (1,1–16,9) % соответственно [1]. Нередко именно с появлением побочных эффектов связано ухудшение течения и прогноза болезни. Для подобных случаев существует специальный термин — «лекарственно-индуцированные заболевания». Продукты питания, как и препараты, могут взаимодействовать с ЛС и повышать риски развития НР. При приёме препаратов во время еды меняется их абсорбция, метаболизм, распределение и выведение. Это влияет на общую биодоступность, фармакокинетику, фармакодинамику и терапевтическую эффективность медикаментов. Этим вопросам посвятили свою работу российские исследователи А. П. Переверзев и О. Д. Остроумова. Их статья под названием «Взаимодействие пищевых продуктов и лекарственных средств как фактор риска развития лекарственно индуцированных заболеваний: эпидемиология, факторы риска, потенциальные механизмы развития взаимодействий» была размещена в 3‑м выпуске журнала «Качественная клиническая практика» за 2021 год. По мнению авторов, на сегодняшний момент в инструкциях по применению не существует конкретных рекомендаций по дозированию лекарств в зависимости от рациона питания, хотя эта информация крайне важна как для пациентов, так и для врачей и фармацевтов. Ниже мы приводим краткий обзор этой работы — надеемся, что он поможет нашим читателям актуализировать свои знания и повысить качество фармацевтического консультирования.

Эпидемиология

Сначала авторы работы делают краткий обзор научной литературы по теме. Так, по данным американских учёных Kang SP и Ratain MJ [2], у некоторых противоопухолевых препаратов (афатиниб, акситиниб, лапатиниб, кабозантиниб, эрлотиниб, иматиниб, сорафениб, сунитиниб и др.) из‑за низкой водорастворимости при одновременном приёме с пищей меняется биодоступность.

Так, при приёме лапатиниба с пищей его биодоступность увеличивается в 4,25 раза. То есть концентрация препарата в сыворотке крови после приёма одной таблетки одновременно с пищей сопоставима с приёмом 4 таблеток натощак!

В Иране Abdollahi M и соавторы [3] проводили специальное исследование, в которое вошли 400 пациентов, находящихся на стационарном лечении. Вопросом изучения стал риск развития взаимодействий между ЛС и пищевыми продуктами.

Для учёта были взяты 19 наиболее часто назначаемых лекарств: карведилол, диклофенак, изосорбида динитрат, магния гидроксид, спиронолактон, ранитидин, нитроглицерин, комбинация гидрохлоротиазид + триамтерен, метронидазол, Fe сульфат, метопролол, ко-тримоксазол, каптоприл, ацетилсалициловая кислота (АСК), омепразол, амиодарон, комбинация клидиния бромид + хлордиазепоксид, ловастатин и пропранолол.

Было выяснено, что 17 из них (все вышеперечисленные, кроме магния гидроксида и АСК) часто назначались без учёта времени приёма пищи, что способствовало высокому риску взаимодействия с изменением профилей эффективности и безопасности лекарств. Причиной могло стать изменение содержания ЛС в плазме крови.

Пальму первенства в этом вопросе заняли нитроглицерин, метронидазол и сульфат железа. Они назначались без учёта лекарственного взаимодействия в 100 % и 83,8 % случаев соответственно.

В Бразилии R. E. F. L. de Carvalho и соавторы [4] проанализировали лекарственное взаимодействие ЛС с препаратами для энтерального питания у пациентов, госпитализированных в ПИТ в течении 1 и 5 суток. В первые сутки энтеральное питание получали 28,5 % пациентов, через 5 суток — 44,8 %. Лекарственное взаимодействие составило при этом 6,3 % и 7,7 % соответственно.

S. J. F. Neves и соавторы [5] исследовали вопрос взаимодействия ЛС и пищи среди лиц пожилого и старческого возраста. Распространённость таких взаимодействий составила 58,5 %. При приёме нескольких ЛС риски развития НР увеличивались.

Далее А. П. Переверзев и О. Д. Остроумова перечисляют группы ЛС, имеющие высокий риск взаимодействия с продуктами питания:

• сахароснижающие (6,8 %);
• гипотензивные (из них мочегонные 13 %, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы 11,2 %, Бета — адреноблокаторы 2 %);
• НПВС (8,4 %).

Также в работе приведена частота развития НР из‑за взаимодействия с пищей у конкретных ЛС:

• каптоприл (36,3 %);
• пропранолол (17,9 %);
• метформин (15,1 %);
• алендронат (6,5 %);
• фуросемид (2,1 %).

О причинах и механизмах развития взаимодействия между пищей и ЛС

По данным исследователей, следующие факторы способствуют появлению взаимодействия ЛС и пищевых продуктов:

• возраст;
• приём сразу нескольких ЛС;
• длительность болезни (риски возрастают при увеличении продолжительности заболевания);
• уровень образования и пол (чаще встречается у малообразованных женщин).

При этом, как отмечают авторы работы, основных механизма развития взаимодействия пищи и ЛС всего 2:

• фармакокинетический (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение);
• фармакодинамический (изменения на уровне рецепторов и фармакологических эффектов).

Фармакокинетический вид взаимодействия пищи и ЛС

При регистрации нового лекарственного средства в обязательном порядке анализируется влияние пищи и напитков на его фармакокинетический профиль.

В испытании участвуют здоровые добровольцы. Измеряется содержание ЛС в плазме крови натощак и после одновременного приёма пищи. Таким образом оценивается биодоступность препаратов.

Биодоступность ЛС напрямую зависит от пищи, её качественного и количественного состава. Эти показатели были стандартизированы американским Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA), а позже Европейским медицинским агентством (EMA) и Евразийской экономической комиссией.

Согласно документам, принятым вышеперечисленными организациями, принимаемая в ходе исследований пища должна быть высококалорийной (800–1000 ккал) и жирной (40–60 % от общего числа ккал должны быть получены путём расщепления жиров).

Пример рациона, отвечающего этим требованиям:

• 2 ломтика тоста со сливочным маслом;
• 2 кусочка жареного бекона;
• 2 яйца, обжаренных на сливочном масле;
• 113 г оладий из картофеля;
• 240 мл коровьего молока.

Выше уже приводился пример с лапатинибом, приём которого вместе с едой увеличивал его бидоступность в 4,25 раза по сравнению с приёмом натощак. Подобный эффект наблюдается и у противоопухолевого средства вемурафениба. Его биодоступность увеличивается в 5 раз при одновременном приёме с пищей.

Как отмечают авторы исследования, несмотря на этот факт, в инструкции по применению препарата указано, что вемурафениб «можно принимать независимо от приёма пищи, однако предпочтительнее избегать приёма препарата на голодный желудок».

Влияние пищи на абсорбцию ЛС

В ротовой полости и желудке происходит механическая и химическая обработка съеденной пищи. После этого она поступает в кишечник. Здесь происходит её всасывание.

Абсорбция любого вещества может происходить двумя путями:

• пассивным (по градиенту концентрации, для этого не требуется затрат энергии);
• активным (благодаря белкам переносчикам, энергозатратный процесс).

Авторы работы отмечают, что, поскольку для переноса молекул пищи и ЛС используются одни и те же белки, их конкурентное взаимодействие неизбежно.

Взаимодействие на уровне белков — переносчиков

В таблице представлены сведения об основных белках — переносчиках, расположенных в стенках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Изменение подвижности мембран

Также исследователи отмечают, что молекулы некоторых веществ (флавоноиды, холестерин и альфа-токоферол), встраиваясь в клеточные мембраны, влияют на их подвижность.

При увеличении подвижности (текучести) мембран повышается скорость диффузии ЛС.

Воздействие пищи на метаболизм ЛС

Цитохром Р-450 (CYP) — это группа ферментов, осуществляющая основной метаболизм ЛС в организме. Располагаются в печени и кишечнике. Яркие представители — CYP3A и CYP2C9.

Взаимодействие продуктов питания и ЛС обусловлено подавлением активности ферментов, участвующих в метаболизме ЛС, а также белков-переносчиков. Это может происходить на фоне приёма фруктовых соков (особенно цитрусовых), фенольных и полифенольных соединений.

Изменение активности этих ферментов приводит к появлению НР, указанных в инструкции к ЛС (например, к миопатии при приёме статинов).

Заключение

В итоге А. П. Переверзев и О. Д. Остроумоваприходят к выводу, что пища и ЛС могут взаимодействовать друг с другом на уровне фармакокинетики и фармакодинамики. Приём лекарств во время еды меняет их абсорбцию и метаболизм, что влияет на профиль эффективности и безопасности ЛС. По мнению учёных, необходимо дополнительно информировать врачей и фармацевтов, а затем и пациентов о наличии риска осложнений при одновременном приёме пищи и ЛС.