Ибупрофен + Парацетамол

По данным глобальной статистики, более 90 % населения мира хотя бы один раз в жизни ощущали головную боль (ГБ) [1]. В 2018 г. в России ГБ выявлена у 62 % населения [2]. Самый распространённый тип головной боли — так называемая «головная боль напряжения» [3]. В качестве её причин зачастую рассматривается психологический стресс. Учитывая лёгкую и умеренную интенсивность такой боли и то, что она редко представляет опасность для жизни, люди с этим симптомом часто занимаются самолечением [4]. Этот факт одновременно и занижает статистические данные, и повышает частоту обращений за помощью к фармацевтическим работникам. На первый взгляд может показаться, что фармакотерапия в данном случае максимально проста и не требует дополнительных измышлений. Однако, учёные не перестают её оптимизировать. Так, Е. В. Ших и соавторы в своей работе «Клинико-фармакологические подходы к выбору препарата для купирования головной боли напряжения» говорят об актуальности рассмотрения подходов к выбору препарата с оптимальным профилем эффективность/безопасность, который обеспечит необходимый анальгетический эффект требуемой продолжительности при головной боли напряжения (ГБН). Представляем вам краткий обзор этой работы.

Парацетамол от головной боли: особенности биохимии

Авторы отмечают, что для лечения лёгкой и умеренной боли чаще всего используют препараты ибупрофен и парацетамол. Парацетамол неизбирательно блокирует циклооксигеназы (ЦОГ), преимущественно в центральной нервной системе. Это приводит к воздействию на центры боли и терморегуляции. В воспалённых тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, поэтому значимого противовоспалительного эффекта у парацетамола нет. [5, 6]. Парацетамол оказывает центральное обезболивающее действие, которое опосредуется активацией нисходящих серотонинергических путей. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) — 10–60 мин.

Особенность парацетамола в том, что его основной метаболит n-аминофенол легко проникает через гематоэнцефалический барьер и превращается в AM404 (активный метаболит парацетамола — прим. ред.) под действием гидролазы амидов жирных кислот [7]. Именно AM404 является наиболее важным медиатором аналгезии, вызванной парацетамолом. AM404 действует как на рецепторы CB₁ [8], так и на рецепторы TRPV1₁, которые в головном мозге отвечают за модуляцию интенсивности боли. Есть вероятность, что кроме своего действия в головном мозге парацетамол и/или его метаболит AM404 также вызывают аналгезию посредством прямой активации рецепторов TRPV₁ и/или CB₁ в спинном мозге. Однако точные механизмы их анальгетического эффекта на уровне спинного мозга до сих пор неизвестны.

Ибупрофен при головной боли: механизм действия

Ибупрофен — производное пропионовой кислоты, которое обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. Применяется для снятия боли и воспаления как при острых, так и при хронических состояниях. При этом известно, что соли ибупрофена (аргинин, лизин, натрий) из‑за более быстрого всасывания и более высокой абсорбции более эффективны при лечении острой послеоперационной боли, чем стандартные кислотные препараты [9]. Ибупрофен широко используется как обезболивающий препарат, отпускаемый без рецепта в большинстве стран мира. Также является препаратом первого ряда для купирования ГБН [10]. Стандартная рекомендуемая доза для взрослых при острой боли составляет 400 мг до 3 раз в день. Под наблюдением врача можно принимать до 3200 мг в день в разделённых дозах, хотя обычно назначаемая доза не превышает 2400 мг.

Механизм действия ибупрофена обусловлен ингибированием синтеза простагландинов (ПГ) — медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции. Неизбирательно блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вследствие чего тормозит синтез ПГ. Оказывает быстрое направленное обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Время достижения максимальной концентрации после приёма внутрь составляет около 1–2 ч.

Авторы статьи приводят данные о проведённых 12 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с целью определения максимально эффективной дозы перорального ибупрофена для лечения приступа ГБН. Так, 127 пациентов получили ибупрофен в дозе 200 мг, 892 чел. — 400 мг, 230 чел. — быстродействующий ибупрофен в дозе 400 мг, а ещё 733 человека — плацебо. По результатам анализа ибупрофен в дозе 400 мг продемонстрировал лучший анальгезирующий эффект (отсутствие боли через 2 ч у пациентов с ГБН) [11]. Е. В. Ших и соавторы отмечают, что ибупрофен в дозе 400 мг может считаться препаратом первого выбора. Он соответствует требованиям по эффективности и безопасности, предъявляемым Международным обществом головной боли (International Headache Society — IHS) [12].

Комбинация парацетамола и ибупрофена

Также авторы ссылаются на результаты нескольких исследований, доказывающих большую анальгетическую эффективность комбинации парацетамола и ибупрофена по сравнению с ибупрофеном или парацетамолом в отдельности при различных состояниях острой боли, включая послеоперационную боль, дисменорею и скелетно-мышечную боль.

Например, после удаления зуба мудрости приём комбинации парацетамола/ибупрофена обеспечивает лучшее обезболивание, чем та же доза любого из препаратов по отдельности. Согласно результатам одного из исследований, при применении ибупрофена (400 мг) в виде монотерапии максимального облегчения боли не менее чем на 50 % за 6 ч достигли 52 % участников. При этом, при комбинации с парацетамолом (1000 мг) — от 71 до 73 %. В то время как результат, полученный при применении плацебо, — от 7 до 11 % [9]. При этом меньшее число пациентов, принимающих комбинацию, нуждаются в экстренной аналгезии после экстракции зуба или испытывают побочные эффекты [13].

Также отмечены сравнительные исследования, которые показывают, что комбинации парацетамола/ибупрофена обеспечивают такое же облегчение при острой боли, как и анальгетики на основе кодеина, с улучшенной переносимостью [14]. Эти данные говорят о том, что комбинация парацетамол/ибупрофен может быть предложением в качестве альтернативы доступным в настоящее время кодеинсодержащим анальгетикам у пациентов, способных переносить нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

НПВП, такие как ибупрофен, обладают обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Они подавляют синтез ПГ, ингибируя циклооксигеназы в форме ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их обезболивающее и противовоспалительное действие является следствием ингибирования ЦОГ-2. Несмотря на широкое применение, механизм действия парацетамола ещё предстоит полностью изучить. Предполагается, что имеет место центрально-опосредованное анальгетическое действие. Комбинация двух анальгетиков с разными механизмами действия даёт скорее аддитивный, чем синергетический эффект. То есть эффекты равны сумме действия обоих соединений. При этом приём ибупрофена и парацетамола в комбинации не меняет существенно уровень концентрации каждого из препаратов в плазме крови.

Е. В. Ших и соавторы приводят данные фармакокинетических исследований, которые показали, что одновременное введение ибупрофена и парацетамола в комбинированной таблетке с фиксированной дозой существенно не изменяло скорость и степень абсорбции ибупрофена или степень абсорбции парацетамола по сравнению с применением препаратов, вводимых в той же дозе отдельно. Также выявлено, что медиана времени до появления максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) для парацетамола при его применении в фиксированной комбинации с ибупрофеном сократилось на 10 минут. Медиана Tmax для парацетамола составила 30 минут для комбинированной таблетки и 40 минут для монотерапии, для ибупрофена — 75 минут в обоих случаях. [6, 17]. Средние концентрации ибупрофена и парацетамола в плазме крови нарастали быстрее после введения комбинированной таблетки.

При приёме парацетамола в составе фиксированной комбинации его концентрация в плазме крови через 10 минут превышала концентрацию при приёме той же дозы в виде монопрепарата в 16,5 раза. Как для ибупрофена, так и для парацетамола выявлена чёткая связь между концентрацией в плазме и степенью измеренного анальгетического эффекта. Исследователи высказывают предположение о том, что в составе таблетки с фиксированной комбинацией скорость растворения парацетамола повышается, что приводит к ускорению процесса абсорбции.

Авторы отмечают, что анализ данных литературы подтверждает, что оптимальной дозировкой ибупрофена является 400 мг. В этой дозировке он демонстрировал максимальную эффективность и продолжительность обезболивания, при сохранении хорошего профиля безопасности. При этом отмечается, что для усиления анальгетического эффекта рекомендовано применять комбинированные препараты с парацетамолом (в результате аддитивного действия за счёт центральных механизмов). В комбинированном препарате применяются более низкие дозировки парацетамола, что снижает вероятность возникновения нежелательных эффектов, включая гепатотоксичность, окислительный стресс, в том числе в тканях мозга [15]. При этом в фиксированной комбинации ибупрофена и парацетамола существенно повышается скорость всасывания последнего, что даёт потенциальные терапевтические преимущества в скорости аналгезии.

Таким образом, авторы приходт к выводу, что для облегчения лёгкой и умеренной боли можно рекомендовать ибупрофен и парацетамол, а для облегчения более сильной боли — комбинированную аналгезию. Комбинация анальгетиков с различными механизмами действия потенциально может предложить усиленное обезболивание при сравнительно более низкой дозе каждого анальгетика и соответствующем снижении числа нежелательных эффектов [16].