Ингибиторы протонной помпы: справка для первостольника

Появление ингибиторов протонной помпы в 80‑х годах прошлого века стало прорывом в медицине и в лечении кислотозависимых заболеваний, в частности. Сегодня эти препараты стали «золотым стандартом» терапии целого ряда патологий ЖКТ. Вспомним фармакологические свойства, показания и особенности применения ИПП, о которых важно помнить фармспециалисту.

Механизм действия

Уникальность ИПП заключается в способности высокоселективно блокировать терминальную молекулу кислотопродукции — H⁺/K⁺-АТФазу, или протонную помпу. Это фермент, который отвечает за выработку соляной кислоты обкладочными клетками париетальных желез желудка. Протонная помпа является конечной стадией секреции желудочного сока и непосредственно отвечает за секрецию ионов Н⁺ в просвет желудка. Прекращение её работы обеспечивает стойкое повышение pH желудка, снижая до минимума повреждающее действие соляной кислоты, играющей ключевую роль в развитии кислотозависимых заболеваний ЖКТ [1, 2].

ИПП неустойчивы в кислой среде просвета желудка, поэтому их выпускают в виде кишечнорастворимых лекарственных форм: гранул, заключённых в желатиновую капсулу (омепразол, лансопразол), спресованных таблеток (эзомепразол), таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (пантопразол, рабепразол).

При проникновении в просвет тонкой кишки с высокими значениями pH ИПП высвобождаются из лекарственной формы и всасываются. При прохождении через печень образуются неактивные метаболиты, а неизменённые молекулы проникают с системным кровотоком в париетальные клетки, имеющие наиболее низкие значения pH. Там при pH≤1 происходит их преобразование в активную форму катионных сульфенамидов. Они с помощью дисульфидных связей необратимо соединяются с цистеиновыми группами протонной помпы, что и приводит к её ингибированию и угнетению секреции соляной кислоты, которая является основным компонентом желудочного сока [1, 2].

ИПП угнетают секрецию соляной кислоты как базальной, так и ночной, стимулированной пищей, гистамином и холиномиметиками. Немаловажно, что кислотосупрессивный эффект ИПП длится в течение 24 часов и более — примерно столько времени требуется париетальной клетке на синтез и интеграцию в мембрану новых молекул H⁺/K⁺-АТФазы. Следовательно, несмотря на достаточно быстрое исчезновение ИПП из плазмы, блокада образования соляной кислоты продолжается более суток, то есть продолжительность эффекта этих препаратов значительно превышает время их нахождения в кровотоке [1].

Мощность ИПП как кисолтоподавляющих агентов очень высока: из всех средств, используемых для лечения повышенной кислотности, они наиболее эффективно снижают суточную секрецию кислоты, снижая её на 80–95 %. Для сравнения, антагонисты Н₂‑рецепторов, которые практически были вытеснены с рынка ингибиторами протонного насоса, способны блокировать выработку соляной кислоты на 60–70 % [3].

Фармакокинетика и фармакодинамика ИПП

Поскольку кислый pH в канальцах париетальных клеток необходим для активации ИПП, а пища стимулирует выработку кислоты, препараты этой группы назначают примерно за 30 минут до еды. Одновременный приём пищи может несколько снизить скорость всасывания ИПП, однако этот эффект не считается клинически значимым.

Попав в тонкий кишечник, ИПП быстро всасываются, в значительной степени связываются с белками и активно метаболизируются печёночной системой цитохрома, особенно CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4.

Поскольку ИПП блокируют конечное звено механизма желудочной секреции, эффект препаратов этой группы не зависит от индивидуальной чувствительности Н2-, м-холиновых и других рецепторов на поверхности париетальных клеток [1].

Важно помнить, что не все протонные помпы и не все париетальные клетки желудка активны одновременно, поэтому для максимального подавления секреции кислоты необходимы несколько доз ИПП. Например, чтобы достичь 70 %-ного ингибирования протонной помпы, может потребоваться 2–5 дней терапии с однократным приёмом в день [4]. Более частый приём, например, дважды в день, позволит сократить время до полного ингибирования всех протонных насосов, однако секреция кислоты будет подавляться в течение 24–48 часов и более, пока новые протонные помпы не синтезируются и не начнут внедряться в люминальную мембрану париетальных клеток [2].

Влияние ингибиторов протонной помпы на H. pylori

Все ИПП обладают эрадикационной активностью в отношении Helicpbacter pylori (H. pylori), благодаря бактериостатическому и антиуреазному действию. Так, минимальная ингибирующая концентарция для омепразола составляет 25–50 мг/л. Лансопразол более активен, чем омепразол и пантопразол, в отношении H. pylori, in vitro, однако его антихеликобактерная активность существенно варьирует [5].

Следует учитывать, что монотерапия препаратами этой группы обеспечивает супрессию, но не полное уничтожение инфекционного агента. Сегодня ИПП являются обязательным компонентом большинства схем антихеликобактерной терапии. Наряду с мощным кислотоподавляющим эффектом они обеспечивают и увеличение концентрации антибактериальных препаратов в слизистой оболочке желудка. Есть данные, что предварительный приём ИПП перед эрадикационной терапией может снижать её эффективность, однако достоверно этот аспект не изучен и однозначного мнения в этом отношении у клиницистов нет [5].

Данные сравнения клинической эффективности ИПП противоречивы. Большинство источников утверждает, что разные представители группы при применении в терапевтических дозах — а именно омепразол в дозе 20 мг в сутки, лансопразол 30 мг в сутки и пантопразол 40 мг в сутки — имеют сопоставимую активность. А вот эффективность эзомепразола 20 мг в сутки и рабепразола 20 мг в сутки выше по сравнению с таковой омепразола, пантопразола и лансопразола [1].

Первый ИПП, омепразол представляет собой рацемическую смесь R- и S-изомеров, а эзомепразол — S-изомер омеразола (S-омепразол). Поскольку S-изомер выводится медленнее, чем R-изомер, эзомепразол имеет более длительный период полувыведения, чем омепразол [3].

Показания к применению

ИПП применяются при различных кислотозависимых заболеваниях пищеварительного тракта, среди которых (3):

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• ГЭРБ, включая эрозивный эзофагит;
• патологические гиперсекреторные состояния, в том числе синдром Золлингера-Эллисона;
• профилактика рецидивов язв желудка, связанных с приёмом НПВП, у пациентов, принимающих эти препараты;
• снижение риска рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, связанной с H. pylori.

Омепразол в дозе 10 мг — единственный безрецептурный препарат среди ИПП, одобренный для лечения изжоги. Он применяется и в детской практике, в частности, для лечения эрозивного эзофагита и ГЭРБ. Более молодые пациенты имеют обычно повышенный метаболизм, что может обусловливать необходимость применения более высоких доз омепразола на килограмм массы тела у детей по сравнению со взрослыми [1].

Нежелательные реакции ИПП

Профиль безопасности лекарственных препаратов во многом определяется избирательностью их действия: чем она выше, тем лучше переносимость. ИПП распределяются по большей части внеклеточно и имеют низкий объём распределения, в первую очередь в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки. Известно, что концентрация ИПП в канальцах париетальных клеток желудка в 1000 раз выше, чем их уровень в крови [6].

ИПП хорошо переносятся, и побочные эффекты вызывают редко. К числу наиболее распространённых неблагоприятных реакций относятся головная боль, различные виды сыпи, тошнота [1]. Тем не менее, врачи в последние годы всё чаще говорят о том, что мощное антисекреторное действие ИПП может оказывать неблагоприятное влияние [7].

Так, известно, что подавление кислотопродукции желудка может сопровождаться многократным повышением уровня гастрина: при длительной терапии ИПП концентрация этого гормона может увеличиваться в 2–6 раз. Это способно приводить к рикошетной гиперсекреции желудочного сока при прекращении приёма ИПП [3]. Кроме того, существует вероятность, что эффекты гастрина могут повышать вероятность единичных мутаций нормальных клеток, увеличивая риск новообразований [8].

Ещё один неблагоприятный аспект, связанный со свойствами ИПП, обусловлен созданием на фоне повышенного pH в желудке благоприятных условия для распространения H. pylori из антрального отдела желудка в тело с последующим развитием воспаления. Поэтому сегодня рекомендуют перед длительным применением ИПП проводить тестирование и, если необходимо, эрадикацию H. pylori [7, 8].

Угнетение кислотопродукции, устраняющее повреждающий эффект соляной кислоты и лежащее в основе терапевтического эффекта ИПП, может приводить к нарушению связанных с физиологической функцией кислоты процессов. Прежде всего из‑за нарушения обеззараживания пищи в желудке может повышаться риск различных инфекций, в том числе кишечных и дыхательных, например, инфекции Clostridium difficile и внебольничной пневмонии [8].

Кроме того, есть некоторые данные о влиянии ИПП на риск переломов шейки бедра. Ещё в 2019 году Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA выпустило предупреждение о возможном увеличении риска переломов при приёме ИПП дольше 1 года или использовании их в высоких дозах [8].

Лекарственные взаимодействия ИПП

ИПП способны изменять биодоступность препаратов, всасывание которых зависит от кислотности желудочного сока, например, солей железа. Возможное лекарственные взаимодействия также обусловлены тем, что в метаболизме ряда представителей ИПП, в частности, омепразола, эзомепразола, лансопразола, пантопразола участвуют изоферменты цитохрома Р-450, CYP2C19 и CYP3A4. Доказано, что омепразол, эзомепразол и лансопразол снижают биодоступность ингибиторов CYP3A4 кетоконазола, итраконазола, а также пролонгируют выведение варфарина, диазепама, фенитоина [2].

А вот пантопразол, в отличие от омепразола и лансопразола, значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450. На его фармакокинетику не влияет приём пищи и антацидов, поэтому пантопразол можно принимать независимо от приёма пищи [5].

Клинически значимые лекарственные взаимодействия с рабепразолом не описаны [1].