Известная неизвестная болезнь: аллергический бронхолёгочный аспергиллёз

При оценке аллергической сенсибилизации пациентов с бронхиальной астмой (БА) [1] и поллинозом [2] от внимания клиницистов зачастую ускользает грибковая сенсибилизация (ГС). В то время как, согласно когортным исследованиям, ГС встречается у 3–10 % населения в целом и у 7–20 % больных бронхиальной астмой (БА). А доля пациентов с тяжёлым течением бронхиальной астмы с грибковой сенсибилизацией составляет от 35 до 75 %.

Грибки являются одними из наиболее важных клинически значимых аллергенов при астме. Они могут оказывать устойчивый T2‑ответ с продукцией интерлейкинов (ИЛ) %5 и %13, что тесно связано с эозинофильным воспалением дыхательных путей [1]. О. П. Барламов и П. Н. Барламов в своей статье «Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз» на примере истории болезни пациентки с аллергическим бронхолегочным аспергиллёзом на фоне бронхиальной астмы демонстрируют алгоритм диагностики этого заболевания и эффективность этиологического лечения.

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз (АБЛА) представляет собой иммуноопосредованное заболевание лёгких, характеризующееся повторяющимися эпизодами бронхоспазма, рецидивирующими лёгочными инфильтратами и бронхоэктазией [3–5]. Чаще заболевание протекает хронически с периодическими обострениями бронхообструктивного синдрома и/или возникновением эозинофильных инфильтратов. При обострении появляются приступы удушья, боли в грудной клетке, повышение температуры тела и кашель с мокротой, содержащей коричневые включения и слизистые пробки. На рентгенограммах лёгких появляются летучие инфильтраты, при микроскопии мокроты — мицелий или другие элементы грибов Aspergillus [3].

Диагноз АБЛА основан на сочетании клинических, рентгенологических и иммунологических критериев, предложенных рабочей группой International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM). У пациента должны быть все обязательные критерии — астма, специфичный к Aspergillus fumigatus IgE (>0,35 МЕ/мл), повышение уровня общего IgE (>1000 МЕ/мл), а также два из дополнительных критериев — положительный IgG к Aspergillus fumigatus, абсолютное количество эозинофилов >500 клеток/мкл и характерные рентгенографические признаки АБЛА [1, 3, 4].

В острой стадии АБЛА базисная терапия предусматривает назначение системных глюкокортикостероидов (ГКС). В течение 7–10 дней преднизолон в дозе 0,5–1,0 мг/кг в сутки обычно купирует эозинофильные инфильтраты в лёгких и бронхообструктивный синдром. Кроме этого, авторы отмечают, что критериями эффективности служит снижение уровня общего IgЕ в сыворотке крови. После достижения эффекта дозу препарата постепенно уменьшают до поддерживающей (0,125 мг/кг), лечение ГКС продолжается в течение 3 месяцев. Во время ремиссии больные в специфической терапии не нуждаются. При рецидиве вновь применяют преднизолон, после снижения активности АБЛА назначают итраконазол по 200–400 мг/сут в течение 2–4 месяцев. Применение ингаляционных ГКС и бронходилататоров позволяет уменьшить дозу системных ГКС, особенно у больных с частыми обострениями [3, 6].

О. П. Барламов и П. Н. Барламов приводят данные систематического обзора по лечению АБЛА противогрибковыми препаратами, включавшего 38 наблюдений и четыре рандомизированных контролируемых исследования, которые подтверждают, что противогрибковые препараты могут улучшать симптомы, лёгочную функцию и рентгенологическую картину, а также способствовать снижению частоты обострений и уменьшению дозы ГКС. Также эффективность итраконазола в лечении АБЛА подтверждена в двух рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях. P. Wark et al. показали, что применение итраконазола приводит к улучшению функции лёгких, позволяет снизить дозы ГКС и уменьшить частоту обострений [7]. Авторы также отмечают, что более новые антимикотические препараты — вориконазол и позаконазол — также были изучены у больных АБЛА. В ретроспективных исследованиях показано, что вориконазол и позаконазол являются эффективными альтернативными препаратами для лечения АБЛА [3]. Кроме того, изучены другие потенциальные альтернативные терапевтические подходы, например, использование моноклонального антитела против IgE (омализумаб) и ингаляции амфотерицина В. В обоих случаях эффективность продемонстрирована на небольших группах больных АБЛА, что подтверждает необходимость дальнейшего проведения многоцентровых проспективных рандомизированных контролируемых исследований этих препаратов [3]. Важно отметить, что при длительном использовании пролонгированных пероральных ГКС у больных АБЛА повышается риск иммуносупрессии, что может привести к формированию хронического аспергилеза лёгких (ХАЛ).

В своей статье О. П. Барламов и П. Н. Барламов рассматривают клинический случай пациентки 1962 г. р. (61 год), жительницы Пермского края. Первичное обращение на приём 09.02.2022 г. Женщина считает себя больной с 1993 г., когда был установлен диагноз астматического бронхита. Наблюдалась амбулаторно по месту жительства, лечение с частичным положительным эффектом бронхолитическими препаратами.

В течение многих лет обращалась к врачам по поводу частых обострений заболевания, проявляющихся приступами экспираторного удушья со свистящим дыханием ранним утром и днём, в покое и после незначительной физической нагрузки 2–3 раза в день, купирующихся фенотеролом. Кашель с отхождением стекловидной мокроты до 10 мл в сутки, иногда с желтоватым оттенком. Аллергологический анамнез: приступы чихания, ринореи, слезотечения и удушья при контакте с домашней пылью, сеном, животными.

Данные спирометрии от 05.10.2021: ЖЕЛ 44 % к должной, ОФВ1 30 % к должному, проба Тиффно 68 %. Проба с сальбутамолом положительная (+18 %). Тест по контролю БА (САТ) 15 баллов. В общем анализе крови (ОАК) от 24.02.2022 обращает на себя внимание лейкоцитоз (10,98·109/л), эозинофилия (1,5·109/л) и относительный тромбоцитоз (335·109/л), СОЭ — 19 мм/ч. На МСКТ от 03.02.2022 очаговых и инфильтративных теней в паренхиме лёгких нет. Фиброателектаз латеральных отделов S5 левого лёгкого. Были назначены: дыхательная гимнастика, массаж, постуральный дренаж. Терапия: Будесонид — 160 мг / форматерол — 4,5 мг (Симбикорт Рапихалер) 2 раза в день один месяц. Состояние пациентки оценивается как «с незначительным улучшением».

При посеве в мокроте от 10.02.2022: найдены Aspergillus fumigatus — 1·104. В связи с чем пациентка была направлена в пульмонологическое отделение с подозрением на аспергиллёз, где вновь оценена спирометрия, по результатам которой обнаружены умеренные обструктивные нарушения на уровне средних и мелких бронхов. В результате диагностической фибробронхоскопии был выявлен стеноз долевого бронха язычковых сегментов (ДБЯз), бронхоэктатическая болезнь (БЭБ) левого бронха язычковых сегментов (ЛБЯз). Диффузный двухсторонний бронхит 1–3 степени интенсивности на фоне атрофии слизистой бронхов. Косвенные признаки дистального расширения ЛБЯз. Проведено лечение дексаметазоном — 4 мг 3 раза в день курсом 7 дней, после чего пациентка выписана с улучшением. Рекомендованная терапия: тиотропия бромид/олодатерола гидрохлорид 2,5/2,5 мкг (Спиолто) по 2 дозы утром, Будесонид — 160 мкг / Формотерол — 4,5 мкг один раз в день при появлении симптомов обструкции. Однако после коррекции терапии состояние ухудшилось. Пациентка самостоятельно отменила Спиолто, продолжала приём Будесонид — 160 мкг / Формотерол — 4,5 мкг 2 раза в день.

После выписки из стационара была исследована панель тестов на плесень (Penicillium notatum, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Alternaria tenuls), результат: 5,82 КМЕ/л, норма 0–0,1. Качественная реакция IgG на Aspergillus fumigatus положительная. Тест по контролю БА (САТ) 22 балла. В связи с характерной упорной клинической картиной бронхиальной обструкции, упорной эозинофилии, наличием в мокроте от 10.02.2022 Aspergillus fumigatus 1·104; положительными реакциями антител IgG на Aspergillus fumigatus, характерной картиной на КТ (ателектаз S5 левого лёгкого с мелкими бронхоэктазами), бронхоскопической картиной (стеноз ДБЯз, БЭБ ЛБЯз) — был поставлен диагноз: аллергический бронхолёгочной аспергиллёз (АБЛА). Бронхиальная астма, смешанная с преимущественно аллергическим компонентом, частично контролируемая, средней степени тяжести, обострение. Бронхоэктатическая болезнь лёгких S4–5 слева, обострение.

С учётом полученных данных и регулярными обострениями заболевания пациентка направлена на консультацию в НИИ медицинской микологии г. Санкт-Петербург, где диагностирован аллергический бронхолёгочной аспергиллёз (АБЛА). В клинике получала лечение вориконазолом в течение трёх месяцев с положительным эффектом, при обследовании в сентябре 2022 г. при бронхоскопии аспергиллы не выявлены, отмечается улучшение клинической картины бронхиальной астмы (тест САТ 25 баллов) и рентгенологической картины. Вориконазол отменён. Рекомендована явка на госпитализацию через три месяца.

Авторы отмечают, что пациентка страдала упорными обострениями БА более 20 лет с рецидивами в зимнее время. Клиническая картина её болезни была представлена следующими симптомами АБЛА:

1. Характерная картина тяжёлой бронхиальной астмы с упорным неконтролируемым течением.
2. Наличие на КТ ОГК специфических изменений (КТ-картина двухстороннего бронхиолита, ателектаза S5 правого лёгкого и субсегментарного ателектаза S4 левого лёгкого с бронхоэктазами). Немногочисленные солидные очаги обоих лёгких (возможно, эозинофильные инфильтраты).
3. Эозинофилия крови (1,5·109/л).
4. Высокий уровень общего IgЕ = 979 ед/мл.
5. Положительный специфический IgE к Aspergillus fumigatus (1:600 (при норме 1:100)).
6. Выделение из промывной жидкости бронхов истинного мицелия микромицетов.
7. Обнаружение при посеве в промывных водах бронхов рост Aspergillus fumigatus.
8. Положительная качественная реакция специфических иммуноглобулинов G и М к аспергиллам.

Однако диагноз АБЛА заподозрен не был, несмотря на то, что пациентка неоднократно обследовалась пульмонологами.

Таким образом, по мнению авторов статьи, это свидетельствует о недостаточной насторожённости первичного звена врачей по отношению к сенсибилизации больных БА (особенно тяжёлой её формы) к грибковым аллергенам и, в частности, к аллергену Aspergillus fumigatus. А также презентация данной истории болезни пациентки с АБЛА демонстрирует эффективность целенаправленной противогрибковой терапии вориконазолом при этом тяжёлом заболевании.