Клиника, диагностика и лечение миастении

Миастения гравис — хроническое аутоиммунное заболевание нервно-мышечных синапсов, клиническим проявлением которого является мышечная слабость. Д. А. Исмаилов, Ш. Р. Мубараков и соавторы в своей статье «Клиника, диагностика и лечение миастении» рассматривают патогенез данного заболевания и основные принципы его лечения.

Данные о заболеваемости миастенией гравис (МГ) менялись с течением времени и в разных географических регионах, что ставит под сомнение наличие реальных географических различий, которые могли бы указывать на этиологию заболевания. В зависимости от географического положения распространённость МГ колеблется от 1,5 до 17,9 [1], или от 2,19 до 36,71 случая на 100 000 населения.

В настоящее время смертность от МГ составляет 5–9 % [2], общая госпитальная смертность составляет 2,2 %, а при миастеническом кризе — 4,7 %. Наиболее важными предикторами неблагоприятного исхода являются возраст и дыхательная недостаточность [3]. Уровень смертности среди мужчин несколько выше (14 %), чем среди женщин (11 %) [2]. Основной или сопутствующей причиной смерти среди пациентов с МГ являются заболевания дыхательных путей, такие как пневмония и острые респираторные инфекции. Частота сердечных, цереброваскулярных и злокачественных заболеваний, по‑видимому, ниже у пациентов с МГ [4].

МГ поражает людей всех возрастов, но считается «болезнью молодых женщин и пожилых мужчин». Самый ранний возраст начала заболевания, о котором сообщалось, — 1 год [5], в то время как самый поздний возраст начала заболевания — 98 лет [6]. В настоящее время отмечается тенденция увеличения заболеваемости с поздним началом МГ, которая, вероятна, связана с улучшением ранней диагностики заболевания. Однако это также может свидетельствовать об изменении иммунологического статуса у пожилых людей или о том, что могут быть задействованы факторы окружающей среды.

Многие аутоиммунные заболевания, в том числе МГ, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Эти наблюдения поднимают вопрос об эстрогенах как медиаторах половых различий в аутоиммунитете [7, 8].

Приобретённая форма МГ может впервые проявиться во время беременности [6]. Беременность по‑разному влияет на течение заболевания; у 41 % пациенток будет наблюдаться обострение, в 29 % случаев наступает ремиссия, а в 30 % случаев никаких изменений в течении заболевания не наблюдается [9]. Кроме того, женщины часто описывают ухудшение симптомов перед менструацией, когда уровень прогестерона снижается [10].

Пациенты с тяжёлой формой МГ испытывают безболезненную, специфическую мышечную слабость, а не общую усталость. Миастеническая слабость обычно поражает экстраокулярные, бульбарные мышцы или мышцы проксимальных отделов конечностей. Опущенные веки или двоение в глазах — наиболее распространённые симптомы при первичном проявлении МГ, которое наблюдается у более чем 75 % пациентов. Эти симптомы прогрессируют от лёгкой степени заболевания к более тяжёлой в течение недель или месяцев. Возникают трудности с глотанием, невнятная речь или гнусавость голоса, затруднённое жевание, слабость мимических мышц лица, мышц шеи и конечностей [11]. С другой стороны, симптомы могут проявляться только в экстраокулярных мышцах и мышцах век в течение многих лет. В редких случаях у пациентов с тяжёлой общей слабостью может не быть сопутствующей слабости глазных мышц.

Отличительной чертой МГ является то, что мышцы слабеют по мере выполнения ими физической работы [12]. При миастении часто жалобы на слабость могут возникать после физической нагрузки или в конце дня.

Авторы отмечают, что общий вид пациента с миастенией производит впечатление человека сонного или с печальным выражением лица, часто наблюдаются нарушения со стороны глаз: птоз и слабость экстраокулярных мышц наблюдаются более чем у 50 % пациентов на момент предъявления и более чем у 90 % пациентов в течение болезни. Многие пациенты описывают диплопию. Более лёгкое поражение может привести к ухудшению зрения или появлению ореола вокруг предметов.

До 20 % пациентов с MГ могут иметь выраженные орофарингеальные симптомы на ранних стадиях заболевания, включая дизартрию, дисфагию и трудности с жеванием [13]. Слабость нёбных мышц может придавать голосу гнусавость, речь может стать невнятной. Жевание может стать затруднённым, и часто пациенты могут активно открывать и закрывать челюсть руками. Глотание также может стать затруднённым.

В редких случаях у пациентов с МГ может наблюдаться слабость дыхательных мышц без других выраженных симптомов МГ [14]. Однако у подавляющего большинства пациентов со слабостью дыхательных мышц наблюдаются глазные и бульбарные симптомы.

Утомляемая слабость конечностей при MГ может проявляться в любой группе мышц. Как правило, она локализуется в проксимальных отделах и часто имеет асимметричный вид.

Авторы также отмечают, что часто пациенты сообщают о боли в результате судорог, особенно в мышцах шеи. Жалобы на чувствительность не являются характерным симптомом MГ, однако у многих пациентов развивается мононевропатия локтевого сустава из‑за постоянных попыток поднять голову из‑за слабости мышц шеи.

Кроме того, встречается MuSK тип МГ, который вследствие наличия антител к мышечно-специфической тирозинкиназе имеет несколько клинических признаков, отличных от более распространённого AChR типа миастении, вызываемой антителами к рецепторам ацетилхолина. MuSK тип МГ встречается преимущественно у женщин и обычно начинается на четвёртом десятке лет жизни. У пациенток с MuSK-антителами наблюдается выраженная слабость лице-глоточной системы с жалобами на трудности при разговоре и глотании. У них может быть атрофия мышц лица и языка, и они могут имитировать клинику бокового амиотрофического склероза [15]. У некоторых пациентов рано проявляются слабость дыхательных мышц и шеи, а также одышка и боль в шее. При MuSK типе МГ глазная симптоматика имеет минимальное клиническое проявление.

В 1997 году Медицинский научно-консультативный совет (MSAB) Американского фонда миастении (MGFA) создал клиническую классификацию [16], которая делит МГ на 5 основных классов и несколько подклассов по типу поражения.

МГ является аутоиммунным заболеванием, и известно, что другие аутоиммунные заболевания встречаются чаще (13–22 %) у пациентов с МГ, по сравнению с общей популяцией: гипертиреоз, СКВ, ревматоидный артрит, склеродермия, язвенный колит, болезнь Аддисона, злокачественная анемия, аплазия эритроцитов, синдром Шегрена и саркоидоз. Сообщалось как об острых, так и о хронических воспалительных демиелинизирующих полинейропатиях у пациентов с сопутствующей МГ [16, 17].

Поскольку миастения является заболеванием нервно-мышечного синапса, то одним из информативных методов диагностики данного заболевания и динамического контроля проводимой терапии является электрофизиологический метод исследования — электронейромиография. Этот метод позволяет определить состояние нервно-мышечной передачи в мимической, жевательной, дыхательной мускулатурах, а также в дистальных и проксимальных отделах конечностей, что позволяет оценивать степень вовлечения различных мышц в патологический процесс. Также авторы приводят данные об использовании лабораторных тестов. Их значение в основном заключается в первоначальной диагностике МГ.

Тест на антитела к ацетилхолиновому рецептору AChR является надёжным методом диагностики аутоиммунной МГ. Он обладает высокой специфичностью, которая достигает 100 % [18]. Результаты положительны у 90 % пациентов с генерализованной формой МГ, у пациентов с глазной формой МГ данный тест положителен только у 50–70 %. Таким образом, ложноотрицательные результаты распространены в случаях чисто глазной формы МГ. Однако они могут присутствовать в нервно-мышечном синапсе, но могут не обнаруживаться в сыворотке крови на ранней стадии заболевания.

Антитела к поперечнополосатым мышцам — anti-SM Ab относятся к классу антител против компонентов скелетных мышц, включая титин, рианодиновый рецептор, миозин и альфа-актин. Anti-SM Ab присутствует примерно у 70–80 % пациентов с тимомой и МГ моложе 40 лет, а также у 30 % взрослых пациентов с МГ без тимомы и у 24 % пациентов с тимомой без МГ [20]. Таким образом, положительный результат теста должен побудить к поиску тимомы у пациентов моложе 40 лет. У лиц старше 40 лет anti-SM Ab может присутствовать и без тимомы. Сохранение или рецидив высоких титров антител AntiSM Ab может указывать на неполную резекцию или рецидив тимомы соответственно.

Примерно у половины пациентов с отрицательными результатами теста на антитела к AChR (серонегативный тип МГ) могут быть положительные результаты теста на антитела к мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK), рецепторной тирозинкиназе, которая необходима для развития нервно-мышечных соединений [21]. У них отмечаются более выраженные бульбарные нарушения, может наблюдаться атрофия языка и лица, поражение шеи, плеч и дыхательных путей без слабости глаз. Они также с меньшей вероятностью будут реагировать на ингибиторы ацетилхолинэстеразы, и их симптомы могут даже ухудшиться при приёме этих лекарств [16, 22].

Связанный с липопротеинами белок 4 (LRP4) присутствует на постсинаптической мембране и является корецептором фермента agrin, а также необходим для активации фермента MuSK, вызванной agrin. Примерно у 80–90 % пациентов с МГ обнаруживаются сывороточные антитела против AChR, у 40–70 % остальных пациентов выявляются антитела против MuSK и у 2–50 % — антитела против LRP4. В этих условиях примерно 2–5 % пациентов с МГ оказались бы трижды серонегативными, то есть без обнаруживаемых антител против любого известного аутоантигена (AChR, MuSK или LRP4) в нервно-мышечном синапсе. Наличие антител к agrin у «тройных серонегативных» пациентов с МГ позволяет предположить, что Agrin может быть новым антигеном у некоторых пациентов с тройной серонегативной формой МГ [25]. Помимо LRP4 и agrin, были обнаружены коллаген Q, кортактин и потенциал-зависимый калиевый канал Kv 1.4.

Также авторы отмечают, что в некоторых случаях целесообразно проведение других лабораторных исследований. Так, например, тестирование на ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела (ANA) показано для исключения системной красной волчанки (СКВ) и ревматоидного артрита (РА). Тесты на функцию щитовидной железы целесообразны для исключения сопутствующей болезни Грейвса или гипертиреоза, что важно, особенно у пациентов с экзофтальмом при гипертиреозе.

Основой лечения МГ являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и иммуномодулирующие препараты. Пиридостигмин используется только для симптоматического лечения. Он не лечит основное заболевание. При лёгкой форме заболевания на начальном этапе используются ингибиторы АХЭ. К таким препаратам относятся пиридостигмин и неостигмин. Пиридостигмин используется для поддерживающей терапии [6, 26]. Неостигмин — в тех случаях, когда пиридостигмин недоступен. Кортикостероиды или иммуносупрессивная терапия должны назначаться всем пациентам с МГ, которые не достигли улучшения состояния после применения пиридостигмина.

Большинству пациентов с генерализованной формой МГ требуется дополнительная иммуномодулирующая терапия, которая может быть достигнута с помощью широко используемых кортикостероидов. У многих пациентов длительное применение кортикостероидов в низких дозах помогает достичь клинического эффекта лечения и поддерживать его. Однако данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствуют о том, что терапия кортикостероидами обеспечивает кратковременный эффект в лечении МГ [27].

Если кортикостероиды противопоказаны или неэффективны, авторы считают, что следует применять нестероидные иммунодепрессанты отдельно. Нестероидные противовоспалительные средства следует первоначально применять в сочетании с кортикостероидами, когда риск побочных эффектов стероидов высок из‑за сопутствующих заболеваний. Нестероидные иммунодепрессанты следует добавлять к кортикостероидам при появлении побочных эффектов стероидов, которые пациент или лечащий врач считает значительными.

Другие препараты, указанные Д. А. Исмаиловым, Ш. Р. Мубараковым и соавт., которые используются для лечения более сложных случаев, включают азатиоприн, микофенолат мофетил, циклоспорин, циклофосфамид и ритуксимаб. Однако эффективность многих из этих препаратов не доказана, и следует соблюдать осторожность при их применении [19, 28, 29]. Ни одно научно обоснованное исследование не доказывает в полной мере эффективность ингибиторов АХЭ, кортикостероидов и других иммунодепрессантов в улучшении глазных симптомов. Кроме того, влияние кортикостероидов и азатиоприна на прогрессирование генерализованной формы МГ всё ещё остаётся неопределённым [23].

На сегодняшний день в большинстве исследований по иммуномодулирующей терапии было немного участников, и было трудно оценить эффективность добавления иммуносупрессивной терапии к предыдущим схемам приёма кортикостероидов и ингибиторов АХЭ. Кроме того, большинство рандомизированных исследований были краткосрочными и не оценивали долгосрочное применение этих препаратов. В результате отсутствуют достоверные данные этих исследований об использовании иммунодепрессантов в качестве монотерапии или двойной терапии стероидами [24].

Авторы отмечают ещё один метод лечения — плазмаферез. Считается, что плазмаферез (плазмообмен) действует путём удаления из кровообращения циркулирующих гуморальных факторов, т. е. антител против ацетилхолиновых рецепторов и иммунных комплексов. Он используется в качестве дополнения к другим иммуномодулирующим методам лечения и как инструмент для преодоления кризисных ситуаций. Плазмаферез является эффективным методом лечения тяжёлых форм МГ, часто является начальным методом лечения миастенического криза. Если другие методы лечения не позволяют справиться с заболеванием, можно использовать длительный регулярный плазмаферез, проводимый еженедельно или ежемесячно. Осложнения в основном наблюдаются при внутривенном введении (например, при установке центральной трубки), но также могут включать артериальную гипотензию и нарушения свёртываемости крови (хотя и реже). Пациентам потребуется тщательный мониторинг уровня фибриногена.

Кроме того, авторы отмечают, что у пациентов с миастенией часто встречаются аномалии тимуса. Из общего числа пациентов с МГ у 85 % наблюдается гиперплазия тимуса, а у 10–15 % — тимома. В этом случае важную роль в лечении заболевания играет тимэктомия. Это немедикаментозная терапия, модифицирующая течение заболевания, и её следует рассматривать на ранних стадиях заболевания, но не как экстренное вмешательство. Расширенная трансстернальная тимэктомия является стандартом лечения и показана всем пациентам с тимомой, а также пациентам в возрасте 10–55 лет без тимомы, но с генерализованной формой МГ [30, 31].

У пациентов с тимомами почти всегда выявляются антитела к AChR, поэтому необходимо тщательно выявлять тимому у пациентов с поздним началом заболевания и с положительным результатом на антитела к AChR. Удаление тимомы необходимо для предотвращения местного распространения и системных метастазов.

У пациентов с МГ и тимомой на поздних стадиях тимэктомия, вероятно, не меняет течение МГ. Тимэктомия была предложена в качестве терапии первой линии у большинства пациентов с генерализованной формой МГ [32].

Пациентам с симптомами, подобными МГ, но серонегативными, назначают компьютерную томографию грудной клетки для выявления патологии тимуса, поскольку у небольшого процента этих пациентов впоследствии сероконверсия может развиться в положительный статус на антитела к AChR. При глазной форме МГ тимэктомию следует отложить как минимум на 2 года, чтобы обеспечить спонтанную ремиссию или развитие генерализованной формы МГ. Вопрос о том, следует ли проводить тимэктомию пациентам препубертатного возраста или пациентам старше 55 лет, по‑прежнему остаётся спорным. В отчётах, как правило, поощряется хирургическое лечение последней группы, но с учётом всех возможных противопоказаний.

Тимэктомия не рекомендуется пациентам с антителами к мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK) из‑за типичной патологии тимуса, которая клинически сильно отличается от более распространённой формы МГ, характеризующейся серопозитивным результатом на антитела к AChR [33].

Современные данные также не подтверждают показаний к тимэктомии у пациентов с антителами к LRP4 или agrin. Тимэктомия может быть рассмотрена как альтернатива у пациентов с генерализованной формой МГ без обнаруживаемых антител к AChR, если у них отсутствует клинический эффект от терапии иммунодепрессантами или чтобы свести к минимуму их побочные эффекты [34].

Пациенты часто испытывают кратковременное ухудшение симптомов в начале послеоперационного периода. Улучшение обычно затягивается на месяцы или годы. Поскольку положительный эффект тимэктомии при МГ наступает с большой задержкой, плановую процедуру следует проводить, когда состояние пациента стабильно и считается безопасным для операции.