18+

Не жалея живота своего

Не жалея живота своего

Не жалея живота своего

Взаимодействие микробиома кишечника и пероральных сахароснижающих препаратов — обзор научных публикаций

Популяция микроорганизмов, обитающих в нашем кишечнике, составляет кишечную микробиоту [1]. Её ведущие функции: извлечение энергии из сложных пищевых волокон, поддержание нормальных свойств иммунитета, регенерация кишечного эпителия, защита от патогенных микроорганизмов и т. д. Взаимодействие между микробиотой кишечника и лекарственными средствами всегда имеет двунаправленный характер. Российские исследователи У. В. Буйваленко и Е. В. Покровская изучили и систематизировали научные данные по вопросу взаимодействия кишечной микрофлоры и пероральных сахароснижающих средств, описали изменение микробиоты под воздействием этой группы медикаментов, а также оценили возможные клинические последствия для человеческого организма. Труд авторов лёг в основу научной статьи «Взаимодействие микробиома кишечника и пероральных сахароснижающих препаратов: обзор литературы», опубликованной в журнале «Проблемы эндокринологии» за 2022 год. Мы публикуем краткий обзор этой работы — надеемся, что она поможет нашим читателям из числа фармспециалистов и врачей актуализировать свои знания по заявленной теме.

Введение

По данным авторов статьи, состав микробиоты обусловлен местом её локализации в организме [2]. На него влияет целый ряд факторов: возраст, питание, физическая активность, географическое местоположение. Видовой состав микрофлоры многообразен, микроорганизмы взаимодействуют на разных уровнях при помощи мутуалистических, комменсальных, конкурентных или других отношений [3].

Раньше изучение микробиоты проводилось при помощи метода культивирования. Таким образом можно было выделить 1 или несколько видов бактерий для изучения их свойств. Освоение методики секвенирования бактериального гена 16S рибосомальной РНК [4] дало возможность выполнить общую таксономическую оценку микрофлоры кишечника. Это обогатило наши сведения о её микробном составе.

Сейчас один из основных методов изучения микробиоценоза — полногеномное или метагеномное секвенирование (MGS). Он позволяет провести идентификацию бактерий, вирусов, простейших, грибов, проанализировать бактериальный геном.

Однако, результаты MGS во многом зависят от способа, применяемого для выделения ДНК из образцов стула. Это главная причина технической вариабельности результатов определения микробиоты [5].

Современные исследования показали связь состава микрофлоры и появления разных патологий. Выявлено также, что ЛС (например, сахароснижающие препараты) изменяют состав и функции кишечной микробиоты. В то же время микрофлора взаимодействует с веществами, поступившими в организм, то есть влияние является двунаправленным [6].

Обобщая вышеперечисленное, взаимодействие ЛС с микробиомом кишечника может стать причиной снижения их эффективности вследствие трансформации молекулы бактериями и изменения её биодоступности. В зависимости от группы сахароснижающих препаратов эти изменения могут различаться.

Бигуаниды (метформин)

Метформин — представитель класса бигуанидов, признан препаратом 1 линии в терапии сахарного диабета 2 типа (СД2).

Раньше механизм действия медикамента связывали только с его антиглюконеогенным действием на печень [7, 8]. В последнее время появились данные о том, что кишечная микрофлора — основной медиатор лечебного действия метформина (рис. 1).

metformin-1.png

Исходя из этого внутривенный способ введения препарата для понижения концентрации глюкозы в крови считается менее эффективным, чем его приём per os [9, 10].

Обычно назначение метформина выполняется при уже подтверждённом диагнозе СД2. Это не даёт возможности провести грань между действием препарата на микробиом и изменениями, обусловленными самой болезнью.

В ряде исследований отмечалось, что у лиц с СД2 состав кишечной микробиоты изменялся в сравнении со здоровыми людьми [11]. Если быть точнее, то микрофлора кишечника людей, не получающих метформин, отличалась истощением таксонов, продуцирующих бутират, в том числе виды Roseburia, Subdoligranulum spp., Clostridiales spp. Наоборот, при приёме метформина росло число Escherichia spp. и Intestinibacter spp. [11].

В одном из исследований демонстрировалось, что ранее отмечаемые изменения в кишечном микробиоме, трактовавшиеся как следствие СД2, были вызваны приёмом метформина [11].

В другой работе подчёркивалось, что сходные изменения в микрофлоре кишечника пациентов с СД2, ранее не принимавших терапию, отмечались спустя 4 месяца от начала приёма метформина, что даёт возможность делать предположения об эффективности проведённого лечения [12].

Изменения количества бактериальных таксонов способны опосредовать лечебное воздействие метформина благодаря росту синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) [11, 12], улучшающих гомеостаз и утилизацию глюкозы на моделях мышей [13].

Около 1/3 пациентов, получающих метформин, жалуются на побочные эффекты со стороны пищеварительной системы в виде диареи, метеоризма и тошноты, что может быть обусловлено факторами вирулентности и генами газового обмена (это случается из‑за роста числа видов E. coli), которые могут стать виной вышеперечисленных явлений [11].

Кроме того, метформин изменяет метаболизм бактериального фолата у Caenorhabditis elegans [14]. Это объясняет нарушение фолатного статуса [15].

Изменения микрофлоры вследствие приёма метформина способны регулировать обмен глюкозы ввиду сохранения целостности кишечного барьера из‑за роста относительной численности A. muciniphila как у грызунов [16], так и у людей [12].

Примечательно, что белок внешней мембраны, экстрагированный из A. muciniphila, активизирует толл-подобный рецептор 2‑го типа (TLR2) и воспроизводит положительное влияние интактного белка A. muciniphila на гомеостаз глюкозы и жиров у грызунов [17]. Не исключено, что трансляция сигналов TLR2 способна укреплять барьерную функцию кишечника и регулировать метаболическую эндотоксемию, вызванную СД.

Ряд исследователей предпологает, что кишечный микробиом может опосредовать эффекты метформина, действуя на продукцию гормонов кишечника. У пациентов, получающих этот препарат, определено увеличение содержания инкретинового гормона глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) в плазме крови, а в ряде работ говорилось о сопутствующем увеличении концентрации пептида YY (PYY), участвующего в контроле аппетита [18].

Впервые на взаимосвязь между влиянием метформина на секрецию гормонов кишечника и микрофлорой обратили внимание при выявлении корреляции между содержанием PYY и колебаниями численности Bacteroidetes и Firmicutes spp. в образцах от пациентов с СД2, принимавших метформин [19] в виде монотерапии.

Помимо этого, есть данные, что КЦЖК могут включать продукцию GLP-1 и PYY энтероэндокринными клетками. Способы, с помощью которых это осуществимо:

  • взаимодействие с рецепторами, сцепленными с G-белком;
  • путём подавляющей активности гистондеацетилазы;
  • воздействие на КЦЖК, как на источник получения энергии [20].

Метформин способен опосредованно активизировать выход этих гормонов, благоприятствуя увеличению видов, синтезирующих КЦЖК.

Выявлено, что экспрессия Na-глюкозного котранспортера-1 (SGLT-1), главного переносчика, отвечающего за секрецию GLP-1, активированную глюкозой, уменьшается в верхних сегментах тонкого кишечника крыс, находившихся на жирном питании [21].

Терапия метформином способствовала восстановлению экспрессии SGLT-1 и чувствительности к глюкозе, а также повышала относительную численность Lactobacillus. Примечательно, что пересадка заранее обработанной метформином микрофлоры в тонкий кишечник крыс, получающих жирную пищу, также восстанавливала экспрессию SGLT-1 и чувствительность к глюкозе.

Авторы работы отмечают, что нужны дополнительные исследования для установления механизма активации Lactobacillus — этого сенсора питательных веществ, усиливающего секрецию GLP-1 и снижающего содержание глюкозы в плазме крови.

Все вышеперечисленные наблюдения показывают, как метформин способен изменить микрофлору кишечника и как микробиом влияет на свойства этого ЛС.

Агонисты ГПП-1

В литературе есть сведения о взаимосвязи между агонистом рецепторов GLP-1 лираглутидом и модификацией состава кишечной микрофлоры [22–25]. Было продемонстрировано, что терапия лираглутидом уменьшает относительное количество ассоциированных с ожирением бактериальных филотипов в моделях СД2 и ожирения на грызунах [22–24].

В одной из работ рост числа Lactobacillus отрицательно соотносился с содержанием глюкозы в плазме крови [23]. В ответ на приём лираглутида отмечалось увеличение уровня A. muciniphila, что свидетельствует об улучшении защитной функции кишечника [25].

Некоторые ингибиторы дипептидил пептидазы-4 (DPP-4), применяемые для увеличения уровня GLP-1, тоже способны оказывать положительное влияние на организм через кишечную микробиоту.

Так, лечение вилдаглиптином приводило к уменьшению продукции Oscillibacter, увеличению продукции Lactobacillus и КЦЖК у грызунов, находящихся на западной диете [26].

Акарбоза

Акарбоза — ингибитор фермента α-глюкозидазы. Механизм его действия связан с задержкой расщепления сложных углеводов в тонком кишечнике. ЛС влияет на микробиом, способствуя увеличению определённых таксонов [27–29].

Рандомизированное исследование показало, что приём акарбозы связан с повышением числа Lactobacillus и Dialister spp., причём количество последних отрицательно соотносилось с содержанием глюкозы в крови [29].

В другой работе выявлена взаимосвязь между вызванными акарбозой изменениями кишечной микрофлоры и количеством жёлчных кислот, ассоциированных с улучшением гликемического контроля [28].

Тиазолидиндионы и ЛС сульфонилмочевины

Терапия пиоглитазоном из группы тиазолидиндионов подавляла рост численности бактерий Proteobacteria, отмечаемый у грызунов, употребляющих жирную пищу [30].

В то же время приём розиглитазона восстанавливал пространственное расположение бактерий по слизистой оболочке подвздошной кишки без восстановления их качественного состава [31].

Биодоступность гликлазида, ЛС класса сульфонилмочевины, увеличивается у крыс с диабетом после введения пробиотиков. Это подтверждает возможность взаимодействия между препаратом и микробиомом [31].

Ингибиторы SGLT-2 (глифлозины)

Один из современных классов сахароснижающих средств — глифлозины. Механизм действия основан на подавлении реабсорбции глюкозы в почках [32]. Исследователи отмечают такие положительные эффекты ингибиторов SGLT-2, как уменьшение веса, снижение концентрации триглицеридов в крови [33].

D.M. Lee и соавторы изучали влияние глифлозинов на кишечную микробиоту. Значимых изменений микробиома в сравнении с группой контроля не выявлено [34].

Обсуждения и выводы

Имеющиеся данные о взаимодействии пероральных сахароснижающих препаратах и кишечной микрофлоры недостаточны и носят противоречивый характер. Требуются продолжить научные исследования в данном направлении. Чёткая информация о механизмах взаимодействия сахароснижающих ЛС и микробиома кишечника может способствовать улучшению результатов в терапии сахарного диабета.

Источники

  1. Мутуализм: определение, типы и примеры симбиотических отношений. Природа Мира. https://natworld.info/nauki-o-prirode/mutualizm-harakteristika-vidy-i-primery-vzaimootnoshenij
  2. Spanogiannopoulos P, Bess EN, Carmody RN, Turnbaugh PJ. The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nat Rev Microbiol. 2016;14(5):273-287. doi: https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.17
  3.  Юдин С.М., Егорова А.М., Макаров В.В. Анализ микробиоты человека. Российский и зарубежный опыт // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2018. — № 11-1. — С. 175-180.
  4. Yang B, Wang Y, Qian PY. Sensitivity and correlation of hypervariable regions in 16S rRNA genes in phylogenetic analysis. BMC Bioinformatics. 2016;17:135. doi: https://doi.org/10.1186/s12859-016-0992-y
  5. Weersma RK, Zhernakova A, Fu J. Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut. 2020;69(8):1510-1519. doi: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-320204
  6. Mallick H, Ma S, Franzosa EA, et al. Experimental design and quantitative analysis of microbial community multiomics. Genome Biol. 2017;18(1):228. doi: https://doi.org/10.1186/s13059-017-1359-z
  7. Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017; 60(9):1577-1585. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4342-z
  8. Pryor R, Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets. Biochem J. 2015;471(3):307-322. doi: https://doi.org/10.1042/BJ20150497
  9. Stepensky D, Friedman M, Raz I, Hoffman A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of the glucose-lowering effect of metformin in diabetic rats reveals first-pass pharmacodynamic effect. Drug Metab Dispos. 2002;30(8):861-868. doi: https://doi.org/10.1124/dmd.30.8.861
  10. Bonora E, Cigolini M, Bosello O, et al. Lack of effect of intravenous metformin on plasma concentrations of glucose, insulin, C-peptide, glucagon and growth hormone in non-diabetic subjects. Curr Med Res Opin. 1984;9(1):47-51. doi: https://doi.org/10.1185/03007998409109558
  11. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015;528(7581):262-266. doi: https://doi.org/10.1038/nature15766
  12. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017;23(7):850-858. doi: https://doi.org/10.1038/nm.4345
  13. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, et al.Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014;156(1-2):84-96. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.12.016
  14. Cabreiro F, Au C, Leung KY, et al. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell. 2013;153(1):228-239. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.02.035
  15. Sahin M, Tutuncu NB, Ertugrul D, et al. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2007;21(2):118-123. doi: https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2005.10.005
  16. Lee H, Ko G. Effect of metformin on metabolic improvement and gut microbiota. Appl Environ Microbiol. 2014;80(19):5935-5943. doi: https://doi.org/10.1128/AEM.01357-14
  17. Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansiamuciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat Med. 2017;23(1):107-113. doi: https://doi.org/10.1038/nm.4236
  18. Bahne E, Hansen M, Brønden A, et al. Involvement of glucagon-like peptide-1 in the glucose-lowering effect of metformin. Diabetes Obes Metab. 2016;18(10):955-961. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12697
  19. Napolitano A, Miller S, Nicholls AW, et al. Novel gutbased pharmacology of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2014;9(7):e100778. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100778
  20. Christiansen CB, Gabe MBN, Svendsen B, et al. The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon. Am J Physiol  Gastrointest Liver Physiol. 2018;315(1):G53-G65. doi: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00346.2017
  21.  Bauer PV, Duca FA, Waise TMZ, et al. Metformin Alters Upper Small Intestinal Microbiota that Impact a Glucose-SGLT1-Sensing Glucoregulatory Pathway. Cell Metab. 2018;27(1):101-117.e5. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.09.019
  22. Moreira GV, Azevedo FF, Ribeiro LM, et al. Liraglutide modulates gut microbiota and reduces NAFLD in obese mice. J Nutr Biochem. 2018;62:143-154. doi: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2018.07.009
  23. Zhang Q, Xiao X, Zheng J, et al. Featured article: Structure moderation of gut microbiota in liraglutide-treated diabetic male rats. Exp Biol Med (Maywood). 2018;243(1):34-44. doi: https://doi.org/10.1177/1535370217743765
  24. Wang L, Li P, Tang Z, et al. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep. 2016;6:33251. doi: https://doi.org/10.1038/srep33251
  25. Wang Z, Saha S, Van Horn S, et al. Gut microbiome differences between metformin- and liraglutide-treated T2DM subjects. Endocrinol Diabetes Metab. 2017;1(1):e00009. doi: https://doi.org/10.1002/edm2.9
  26. Olivares M, Neyrinck AM, Pötgens SA, et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin impacts the gut microbiota and prevents disruption of intestinal homeostasis induced by a Western diet in mice. Diabetologia. 2018;61(8):1838-1848. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4647-6
  27. Baxter NT, Lesniak NA, Sinani H, et al. The Glucoamylase Inhibitor Acarbose Has a Diet-Dependent and Reversible Effect on the Murine Gut Microbiome. mSphere. 2019;4(1). doi: https://doi.org/10.1128/mSphere.00528-18
  28. Gu Y, Wang X, Li J, Zhang Y, et al. Analyses of gut microbiota and plasma bile acids enable stratification of patients for antidiabetic treatment. Nat Commun. 2017;8(1):1785. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-017-01682-2
  29. Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of Acarbose on the Gut Microbiota of Prediabetic Patients: A Randomized, Double-blind, Controlled Crossover Trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293-307. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-017-0226-y
  30. Bai J, Zhu Y, Dong Y. Response of gut microbiota and inflammatory status to bitter melon (Momordica charantia L.) in high fat diet induced obese rats. J Ethnopharmacol. 2016;194:717-726. doi: https://doi.org/10.1016/j.jep.2016.10.043
  31. Tomas J, Mulet C, Saffarian A, et al. High-fat diet modifies the PPAR-γ pathway leading to disruption of microbial and physiological ecosystem in murine small intestine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(40):E5934-E5943. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1612559113
  32. Simes BC, MacGregor GG. Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) Inhibitors: A Clinician’s Guide. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:2125-2136. doi: https://doi.org/10.2147/DMSO.S212003
  33. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720
  34. Lee DM, Battson ML, Jarrell DK, et al. SGLT2 inhibition via dapagliflozin improves generalized vascular dysfunction and alters the gut microbiota in type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):62. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0708-x

Автор статьи
Светлана Маляева
Врач-терапевт
Медицинский журналист

1546 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.