18+

НПВС: «старик» и плоды прогресса

НПВС: «старик» и плоды прогресса

НПВС: «старик» и плоды прогресса

Фармакология коксибов и единственного оставшегося представителя класса бутилпиразолидинов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — химически гетерогенная группа препаратов, включающая производные различных веществ. В частности, к препаратам с выраженной противовоспалительной активностью относятся бутилпиразолидины и коксибы, на свойствах которых мы остановимся подробней.

Бутилпиразолидины: единственный зарегистрированный препарат

Известно несколько классификаций НПВП, и по одной из них, основывающейся на химической структуре, выделяют группу бутилпиразолидинов. Она включает несколько лекарственных средств, однако сегодня в России зарегистрирован единственный представитель — фенилбутазон.

Фенилбутазон появился на фармацевтическом рынке ещё в конце 40‑х годов прошлого века и сегодня заслуженно считается одним из самых хорошо изученных НПВП. Доказательная база, подтверждающая его эффективность и хорошую переносимость, включает около 200 рандомизированных исследований и несколько крупных метаанализов [1].

Механизм действия фенилбутазона основан на неселективном подавлении активности циклооксигеназы (ЦОГ) — 1 и ЦОГ-2, что обеспечивает три классических эффекта НПВП: анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный. В ряде исследований было показано, что по выраженности противовоспалительного действия фенилбутазон превосходит ацетилсалициловую кислоту [1]. Особенность препарата — длительный период полувыведения, который обеспечивает обезболивающий эффект в течение 24 часов.

Следует отметить, что в 80‑х годах в ряде европейских стран и США использование фенилбутазона у людей было ограничено вследствие зарегистрированных случаев гематотоксических реакций, в том числе апластической анемии, лейкопении, агранулоцитоза и тромбоцитопении. Депрессивное влияние препарата на костный мозг наиболее высоко у женщин, пациентов старше 40 лет и при длительном применении [1].

Системные формы фенилбутазона сегодня применяются крайне редко: препарат, как правило, назначают местно, причём эта форма отпускается без рецепта врача, и фармспециалисты могут его рекомендовать посетителям с запросами на средство от суставной, мышечной боли, а также при посттравматическом болевом синдроме после растяжений и ушибов [2].

Селективные ингибиторы ЦОГ-2, или коксибы

Поиск действующих веществ, избирательно блокирующих ЦОГ-2 для снижения негативного влияния НПВП на слизистую оболочку пищеварительного тракта, а также почки и тромбоциты привёл к созданию нового класса препаратов в структуре НПВП — коксибов.

Напомним, ЦОГ-2 — индуцируемый фермент, уровень и активность которого могут быстро увеличиваться в ответ на стимул, в роли которого чаще всего выступают медиаторы воспаления. Таким образом, ЦОГ-2 обычно связана именно с воспалительным процессом. Теория селективного ингибирования ЦОГ-2 заключается в сохранении цитопротекторных эффектов в отношении слизистой оболочки желудка, опосредованных ЦОГ-1, при максимальном увеличении выраженности противовоспалительных эффектов, связанных с ЦОГ-2 [3].

Минусы коксибов

Механизм действия коксибов реализуется главным образом за счёт подавления активности ЦОГ-2, синтез которой активируется в условиях воспаления. Степень ингибирования ЦОГ-2 коррелирует с биосинтезом простагландина, который играет важную роль в воспалении и является антагонистом тромбоксана А2, который в свою очередь стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов [4]. Именно с эффектами тромбоксана А2 связан протромбоцитарный эффект, который стал непредвиденным для фармакологов последствием селективного ингибирования ЦОГ-2 [5].

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 были разработаны как более «безопасные» препараты, чем традиционные НПВП, которое щадяще действуют на слизистую оболочку желудка и не вызывают гастропатии. Однако вскоре после их выхода на рынок у ряда препаратов были обнаружены проблемы с кардиобезопасностью [5].

Впервые негативное влияние коксибов на сердечно-сосудистую систему было зафиксировано в исследовании VIGOR, в котором на фоне терапии рофекоксибом отмечалось 4‑кратное увеличение числа случаев инфаркта миокарда по сравнению с напроксеном [6]. Вскоре было обнаружено 2–3‑кратное повышение сердечно-сосудистого риска на фоне приёма вальдекоксиба [7], целекоксиба [8] и рофекоксиба [9]. Последний на основании этих данных в 2004 году был исключён из медицинской практики, а через год по той же причине была остановлена регистрация валдекоксиба [5].

Несмотря на то, что прошло больше 15 лет после отзыва указанных коксибов с фармацевтического рынка, до сих пор и в литературе, и среди клиницистов существует мнение о небезопасности всех без исключения коксибов в отношении сердечно-сосудистой системы. Однако несколько препаратов все же подтвердили хорошую переносимость и используются сегодня.

Полмакоксиб

Отличие полмакоксиба от остальных селективных ингибиторов ЦОГ-2 заключается в его способности связываться с карбоангидразой, которая в больших количествах присутствует в сердечно-сосудистой системе, в том числе в эритроцитах. Благодаря этому снижается ингибирующее действие полмакоксиба на ЦОГ-2, что обеспечивает некоторое смягчение возможных неблагоприятных кардиоваскулярных последствий [2].

Следует отметить, что способность связываться с карбоангидразой не влияет на эффективность препарата, поскольку этот фермент, хоть и не в значительных количествах, но присутствует в суставах. Карбоангидраза не препятствует ингибированию ЦОГ-2 в суставах, и полмакоксиб проявляет эффективность даже в низких дозах [2].

Полмакоксиб хорошо переносится, что позволяет применять пероральную ударную дозу, которая в 6–7 раз выше поддерживающей. Препарат показан для уменьшения боли и воспаления остеоартроза [2].

Целекоксиб

Целекоксиб относится к числу наиболее популярных в мире НПВП: он занимает 5‑е место по уровню продаж, уступая диклофенаку, ибупрофену, напроксену и мефенаминовой кислоте [10].

Сегодня накоплен большой опыт применения целекоксиба в качестве ургентного анальгетика при разных видах острой боли, в том числе зубной, периодической, послеоперационной и др. Результаты масштабного исследования подтвердили эффективность препарата при остром приступе подагры: его максимальная доза была столь же эффективна, как и «золотой стандарт» лечения боли при микрокристаллическом артрите, индометацин, при этом переносимость коксиба была существенно лучше [11].

Наибольшее число доказательств эффективности целекоксиба получено для длительного обезболивания при хронической мышечно-скелетной боли: препарат показал более высокую эффективность, чем трамадол, и соответственно более высокий профиль безопасности [12].

Следует отметить, что при ревматических заболеваниях целекоксиб обеспечивает и противовоспалительный эффект, который сопряжён с лучшим контролем симптомов заболевания, уменьшением частоты обострений [12].

Немаловажно, что для целекоксиба характерна хорошая переносимость и низкий риск серьёзных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что подтверждено в ряде крупных РКИ. Сегодня препарат считается «золотым стандартом» низкого риска ЖКТ-осложнений. Это единственный НПВП, для которого доказано снижение частоты осложнений со стороны как верхних, так и дистальных отделов пищеварительного тракта [11, 12].

По данным популяционных исследований в клинической практике, целекоксиб относительно редко вызывает кардиоваскулярные осложнения.

Эторикоксиб

Эторикоксиб зарегистрирован как препарат для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и острого подагрического артрита [2].

Препарат оказывает на ЦОГ-2 примерно в 106 раз более мощное действие, чем на ЦОГ-1, и имеет более выраженную ЦОГ-2 селективность, чем целекоксиб. После приёма внутрь он быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации примерно через час [13, 14].

Сегодня эторикоксиб считается одним из наиболее удачных НПВП, сочетающих высокий анальгетический и противовоспалительный потенциал, низкую частоту желудочно-кишечных осложнений и удобство применения (однократно в сутки).

Препарат имеет важную особенность, которая определяет возможность его влияния на центральные механизмы боли. В отличие от других НПВП, эторикоксиб способен проходить через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на нейроны болевой системы [14].

Ещё одним достоинством эторикоксиба является относительно низкая частота осложнений со стороны ЖКТ: по данным мета-анализа с общим числом пациентов 5441 чел., число опасных желудочно-кишечных осложнений на фоне приёма препарата оказалось в 2 раза меньше по сравнению с неселективными НПВП [15].

По данным исследований, при применении эторикоксиба не зарегистрировано увеличения частоты нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Результаты исследовательской программы MEDAL, включившей 34701 пациента, показали, что число нежелательных кардиоваскулярных явлений у пациентов, получавших эторикоксиб и диклофенак, не различалось [16].

Тем не менее при длительном использовании эторикоксиба нужно учитывать возможность негативного влияния на сердечно-сосудистую систему.

Следует отметить, что все коксибы относятся к Rx-группе, и основная задача фармспециалистов при обслуживании рецептов с соответствующими МНН заключается в синонимической замене.

Источники

  1. Свинцицкая И. С., Волков К. Ю., Бологов С. Г. Фенилбутазон: место неселективных НПВП в современной врачебной практике //РМЖ, 2021. Т. 29. № 7. С. 62–65.
  2. По данным ГРЛС на 03.03.2023.
  3. Patrono C., Baigent C. Low-dose aspirin, coxibs, and other NSAIDS: a clinical mosaic emerges // Mol. Interv. 2009; 9 (1): 31–39.
  4. Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition, 2012.
  5. Stiller C.O., Hjemdahl P. Lessons from 20 years with COX‐2 inhibitors: Importance of dose–response considerations and fair play in comparative trials // Journal of Internal Medicine. 2022; 292 (4): 557–574.
  6. Bombardier C. et al. VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // N Engl J Med/ 2000; 343 (21): 1520–1528.
  7. Nussmeier N.A. et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxiband valdecoxib after cardiac surgery // N Engl J Med. 2005; 352 (11): 1081–1091.
  8. Solomon S.D. et al. Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention // N Engl J Med. 2005; 352 (11): 1071–1080.
  9. Bresalier R.S. et al. Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial // N Engl J Med. 2005; 352 (11): 1092–1102.
  10. Каратеев А.Е. Целекоксиб: оценка эффективности и безопасности во втором десятилетии XXI века // Современная ревматология, 2013. № 4. С. 54–61.
  11. Schumacher H.R., Berger M.F., Li-Yu J. et al. Efficacy and tolerability of celecoxib in the treatment of acute gouty arthritis: a randomized controlled trial // J Rheumatol. 2012 Sep; 39 (9): 1859–1866.
  12. O’Donnell J., Ekman E., Spalding W. et al. The effectiveness of a weak opioid medication versus a cyclo-oxygenase-2 (COX-2) selective non-steroidal anti-inflammatory drug in treating flare-up of chronic low-back pain: results from two randomized, double-blind, 6-week studies // J Int Med Res. 2009; 37 (6): 1789–1802.
  13. Олюнин Ю.А. Эторикоксиб в лечении ревматических заболеваний // Современная ревматология, 2010. № 1. С. 75–79.
  14. Каратеев А.Е. Эторикоксиб может использоваться при хронической неспецифической боли в спине: новое показание для хорошо известного препарата // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2020. Т. 12. № 2. С. 125–130.
  15. Ramey D., Watson D., Yu C., et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs. non-selective NSAIDs: an updated combined analysis // Curr Med Res Opin. 2005 May; 21 (5): 715–722.
  16. Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2006 Nov 18; 368 (9549): 1771–1781.

Автор статьи
Мария Тропинина
Провизор
Медицинский журналист

4503 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Комментировать
Читайте по теме