Омепразол на год

Востребованность ингибиторов протонной помпы (ИПП) по всему миру постоянно растёт. Так, исследователи из Великобритании установили, что употребление ИПП в их стране за 1991–1995 годы выросло в десять раз [1], а в 2003–2007 годах — ещё почти в 2 раза [2]. Схожая картина наблюдается во многих странах мира. Кроме роста потребления увеличивается и число пациентов, нуждающихся в длительном назначении ИПП. На этом фоне особенно актуальным становится вопрос безопасности лечения. Над его изучением работают многие практикующие врачи и академические исследователи. Например, российские учёные Лазебник Л. Б. и Машарова А. А. изучили имеющуюся литературу по этому вопросу и выпустили отличную научную статью по теме: «Длительная терапия ингибиторами протоновой помпы: баланс пользы и рисков». Мы приводим краткий обзор этой публикации — надеемся, изложенные в ней данные помогут нашим читателям актуализировать свои знания по данному вопросу.

Основные состояния, при которых нужен длительный приём ИПП

Терапия ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) предполагает купирование и контроль патологических симптомов (изжога, отрыжка кислым, боль, жжение в области мечевидного отростка), а также лечение и профилактику осложнений (рефлюкс-эзофагита).

Для этих целей наиболее эффективно применение ИПП. Способность ликвидировать изжогу зависит от степени подавления выработки соляной кислоты в желудке. Так, относительный риск изжоги при назначении прокинетиков составляет 0,86 (95 % ДИ 0,73–1,01); при назначении антагонистов Н2 рецепторов — 0,77 (95 % диагностических исследований 0,60–0,99); а при назначении ИПП — 0,37 (95 % ДИ 0,32–0,44) [3].

Как отмечают авторы исследования, при 12‑недельном приёме ИПП частота заживления эрозий слизистой оболочки пищевода превышает 80 %, в то время как при приёме блокаторов Н2‑гистаминовых рецепторов этот показатель составляет менее 50 % [4].

Длительность терапии ИПП зависит от формы заболевания. При эндоскопически негативной форме она составляет не меньше 4–8 недель, при эрозивно-язвенной форме и пищеводе Барретта может длиться годами.

Другая ситуация, когда требуется длительное назначение ИПП — это НПВС-ассоциированная гастропатия. Это патология желудка, возникающая при приёме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Она проявляется повреждением слизистой оболочки с образованием эрозий, язв и их осложнений — кровотечений, перфораций.

Лечение и профилактика этого состояния заключается в назначении ИПП на всё время приёма НПВС [5].

Возможные осложнения при длительном приёме ИПП

По данным авторов, все осложнения, которые могут наблюдаться при продолжительном приёме ИПП, условно можно разделить на 2 группы:

1. Характерны для всего класса ИПП. Ассоциированы с подавлением выработки соляной кислоты и, соответственно, с уменьшением её физиологических эффектов, нарушением процесса переваривания пищи, увеличением риска возникновения онкологической патологии, инфекционных заболеваний. О них мы и поговорим в этой статье.
2. Обусловлены особенностями отдельных препаратов. Эти осложнения подробно рассмотрены в обзорной статье Д. С. Бордина по ИПП [6].

Возможные онкогенетические механизмы при приёме ИПП:

• Гипергастринемия;
• Развитие атрофического гастрита с последующей кишечной метаплазией, являющейся предраковым состоянием;
• Уменьшение бактерицидности желудочного сока из‑за снижения кислотопродукции сопровождается чрезмерным бактериальным ростом. Некоторые из бактерий превращают нитраты в нитриты и N-нитрозамин, представляющий собой канцероген.

Помимо риска развития рака желудка, уменьшение выработки соляной кислоты влияет на переваривание пищи и инактивацию патогенных бактерий.

Участие соляной кислоты в пищеварении определяется следующими механизмами:

• активация пепсина;
• денатурация белка;
• абсорбция микроэлементов (железа, кальция), витаминов (В 12).

Это объясняет, почему длительный приём ИПП способствует остеопорозу, повышает риск переломов костей, а также увеличивает риск бактериальных кишечных инфекций, в том числе Cl. difficile, пневмонии. Разберём каждый из патологических механизмов более подробно.

ИПП и гипергастринемия

Пептидный гормон гастрин вырабатывается в G-клетках желудка. В ответ на уменьшение кислотности он по принципу обратной связи стимулирует выделение гистамина энтерохроматофинными (ECL) клетками. Гистамин повышает образование соляной кислоты через стимуляцию гистаминовых рецепторов париетальных клеток [7].

Величина гипергастринемии может варьировать. В среднем у пациентов, получающих ИПП длительное время, уровень гастрина увеличен в 2–6 раз [8]. Пептидный гормон оказывает трофическое действие. Это проявляется в стимуляции роста эпителия желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника [9, 10].

Трофическое воздействие гастрина на эпителий увеличивает вероятность развития отдельных мутаций нормальных клеток и/или увеличивает размножение и рост опухолевых клеток.

Опасность может представлять преобразование ECL леток слизистой оболочки желудка, находящихся в условиях длительной постоянной стимуляции, в карциноиды.

Этот вопрос изучался в ходе научных исследований при приёме ИПП в течение полугода и года. Ни в одном из них не было обнаружено дисплазии и образования карциноида. Это же подтверждает длительная непрерывная терапия омепразолом в течение 10 и более лет [11].

В то же время, исследования in vitro показали, что высокий уровень гастрина связан с делением и ростом культуры клеток колоректального рака [12]. Схожие результаты были получены в исследованиях на моделях животных, показывающих, что гастрин с предшественниками могут играть значительную роль в развитии рака толстой и прямой кишки [13].

Данные, полученные в человеческой популяции, достаточно противоречивы. Одни из них показали увеличение содержания гастрина среди пациентов с колоректальным раком или аденомой [14, 15], другие не определили такой закономерности [16, 17].

Так как приём ИПП влечёт за собой гипергастринемию, а число пациентов, которым рекомендуется длительная терапия этими ЛС, увеличивается, появилась потребность в доказательствах безопасности приёма ИПП.

В 2007 году были опубликованы результаты двух исследований гипотезы о возможной связи длительной терапии ИПП и риска рака толстой кишки [18, 19]. В них было продемонстрировано, что приём ИПП безопасен и не связан с ростом риска развития рака [20].

ИПП, атрофический гастрит и рак желудка

Атрофия слизистой оболочки желудка проявляется уменьшением числа пищеварительных желез [21]. Чаще всего она возникает на фоне продолжительного течения хронического гастрита, вызванного грамотрицательной бактерией Helicobacter pylori (Hp+).

Исследование пациентов с хроническим Hp+ гастритом на протяжении 10 лет показало:

• через 2 года атрофия слизистой определялась у 6 % пациентов;
• через 4 года — у 22 %;
• через 6 лет — у 34 %;
• через 10 лет — у 43 %.

В контрольной группе (Hр -) атрофия не отмечалась [22].

Частота появления атрофического гастрита растёт с годами. Установлено, что после 60 лет более чем у 80 % лиц обнаруживаются атрофические изменения слизистой разной степени выраженности.

В каскаде Корреа атрофический гастрит расценивается как начальная стадия изменений слизистой желудка, вызывающих рак [23]. Риск озлокачествления растёт по мере увеличения выраженности атрофии. Он прямо пропорционален степени атрофических изменений, определяемых одновременно в антральном отделе и теле желудка [24], особенно при наличии кишечной метаплазии [25].

В общем длительное существование Hp+ гастрита увеличивает риск развития рака желудка в 6 раз [26]. Наоборот, эрадикация Hр улучшает показатели клеточного обновления, создаёт возможность регресса атрофии, метаплазии и начальных признаков дисплазии слизистой оболочки желудка [27].

Терапия ИПП увеличивает рН в теле желудка и способствует переходу Hр из антрального отдела в тело и развитию воспаления [28]. Например, 2‑недельный курс омепразола в обычной дозировке без антибиотиков при Hp+ гастрите вызвал снижение выраженности воспаления в антральном отделе желудка в 2 раза, но в теле желудка она выросла в 4 раза. Спустя 8 недель после окончания лечения эти показатели возвратились к исходным значениям [29].

При продолжительном приёме ИПП наблюдается лекарственный патоморфоз Hp+ гастрита в виде ускорения его естественного течения. Это было доказано при наблюдении 179 пациентов с ГЭРБ на протяжении 5 лет. При сравнении пациентов, перенёсших фундопликацию (группа № 1) и непрерывно принимавших ИПП (группа № 2), у последних отмечалось развитие атрофии: у 18 из 59 пациентов с Hp+ (p <0,001), и у 2 из 46 с Hp- (p = 0,62). В группе № 1, наоборот, прогрессирования воспаления и атрофии слизистой дна желудка не выявлялось [30].

Т. к. подавление кислотопродукции при Нр+ гастрите может приводить к атрофии слизистой и, возможно, к раку желудка, рекомендуется выполнение диагностики и эрадикации Нр пациентам, которым назначается длительная терапия ИПП [5, 31].

Исследования продемонстрировали, что такой подход предупреждает развитие атрофического гастрита. Так, группа из 231 пациента с ГЭРБ Нр+ в течение года и более получала омепразол в суточной дозе 20 мг. Перед началом терапии у 111 пациентов выполнялась эрадикация Hр (успешная у 90 пациентов), у 120 — не выполнялась. У пациентов с успешной эрадикацией Hр через год терапии наблюдалось уменьшение выраженности гастрита как в антральном отделе, так и в теле желудка, а также регресс атрофии в теле желудка.

Во второй группе было выявлено достоверное прогрессирование гастрита тела желудка [32]. Последние наблюдения показывают, что эрадикация Нр предупреждает развитие метаплазии у пациентов, длительно принимающих ИПП [33].

ИПП и N-нитрозамин

Третий возможный путь канцерогенеза, обсуждаемый в связи с длительным назначением ИПП, связан с угнетением кислотопродукции и уменьшением бактерицидных свойств желудочного сока.

Это способствует избыточному росту бактериальной флоры в желудке. Часть бактерий (стрептококки, гемолитические кокки и пр.) способствуют превращению нитратов в нитриты и N-нитрозамин (канцероген).

Отмечается, что образование N-нитрозамина может происходить и под влиянием соляной кислоты. На сегодняшний день недостаточно сведений о повышении риска рака желудка вследствие образования N-нитрозамина на фоне длительного приёма ИПП.

ИПП и риск инфекций

Продолжительный приём ИПП уменьшает продукцию соляной кислоты. В связи с этим нарушается подавление патогенных бактерий и увеличивается риск развития различных инфекций.

Инфекция, вызванная Clostridium difficile (Cd)

При анализе роста заболеваемости инфекцией Cd в Великобритании с 1994 по 2004 гг. было установлено, что в этот же период отмечался рост приёма ИПП [34].

В ходе ряда исследований обнаружена также взаимосвязь между появлением диареи, вызванной Cd, и приёмом ИПП [35]. Такая же закономерность отмечалась у стационарных пациентов, принимающих эту группу ЛС [36].

М. М. Nerandzic и соавторы отметили, что наряду с исследованиями, подтверждающими такую связь, есть наблюдения, её опровергающие. Они изучили выживаемость спор нескольких штаммов Cd в кислой среде желудка грызунов. Оказалось, что споры нормально выживают в кислой среде в отсутствии жёлчи. Дальнейшее развитие спор осуществляется в тонкой и слепой кишке при участии таурохолевой кислоты. Авторы предположили, что воздействие ИПП на продукцию соляной кислоты не влияет на развитие Cd-инфекции [37].

В то же время, J. Leonard и соавторы заметили, что подавление образования соляной кислоты при приёме ИПП увеличивает риск кишечных инфекций, включая Salmonella, Campilobacter. Разнородность полученных данных говорит о том, что необходимо дальнейшее изучение этого вопроса [38].

В условиях уменьшения кислотопродукции при приёме ИПП возникает необходимость в усиленном соблюдении правил личной гигиены, в частности, мытьё рук [39].

Инфекции дыхательной системы

Авторы отмечают следующие механизмы роста риска инфекций органов дыхания, включая внебольничные пневмонии, под влиянием ИПП:

• Снижение защитных свойств желудочного сока, что приводит к увеличению колоний бактерий и вирусов. При микроаспирации содержимого желудка они проникают в лёгкие;
• Нарушение иммунитета из‑за блокировки вакуолярной Н+-ATФ-азы нейтрофилов, Т-лимфоцитов и Т-киллеров [40, 41].

R. Laheij и соавторы проанализировали случаи внебольничной пневмонии у пациентов, получавших и не получавших антисекреторные ЛС. Заболеваемость среди лиц, не принимавших такие препараты, составила 0,6, а среди принимавших — 2,45 на 100 человек в год. ОР пневмонии у пациентов, получавших ИПП был 1,89 (95 % ДИ 1,36–2,62), у принимавших блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов — 1,63 (95 % ДИ 1,07–2,48). При этом у пациентов, получавших ИПП, была обнаружена прямо пропорциональная взаимосвязь дозировки и риска возникновения пневмонии [42].

По результатам подобного исследования, проведённом S. Gulmez и соавторами, был установлен рост риска пневмонии у пациентов, принимавших ИПП, но не блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов. Риск был существенно увеличен только вначале назначения ИПП на протяжении недели перед заболеванием (ОШ 5,0; 95 % ДИ 2,1–11,7), тогда как продолжительный приём ИПП мало влиял на риск внебольничной пневмонии (OШ 1,3; 95 % ДИ 1,2–1,4). Зависимость риска пневмонии от дозировки ИПП не отмечалась [43].

М. Sarkar и соавторы провели анализ Британской базы научных данных и пришли к заключению, что назначение ИПП на продолжительный срок не увеличивает риск развития пневмонии, но начало приёма ИПП на протяжении месяца, предшествовавшего болезни, связано с ростом риска внебольничной пневмонии [44].

Риск перелома шейки бедра при приёме ИПП

Существуют объективные предпосылки как для увеличения, так и для уменьшения риска перелома бедра при приёме ИПП.

Снижение абсорбции кальция на фоне уменьшения продукции соляной кислоты приводит к остеопорозу и повышает риск переломов. Снижение рассасывания костной ткани из‑за ингибирования специфического фермента остеокластов, напротив, уменьшает этот риск [45, 46].

L. Laine в 2009 году провёл обзор трёх исследований, посвящённых этой теме. В первом из них, проведённом в Великобритании, было продемонстрировано увеличение риска перелома шейки бедра при приёме ИПП более года. При этом максимальный риск отмечался при продолжительном приёме ИПП в высокой (>1,75) ежедневной дозе. Риск развития переломов напрямую зависел от длительности назначения ИПП: от 22 % при лечении в течение года до 59 % при 4‑летней терапии по сравнению с лицами, не принимавшими эти ЛС [47].

В другом исследовании, проведённом в Дании, было показано увеличение риска перелома шейки бедра при приёме ИПП в течение года вне связи с дозой препарата. Третье исследование, проведённое в Канаде, не выявило роста риска переломов среди пациентов старше 50 лет, принимающих ИПП. Повышение риска отмечалось только при приёме ИПП >7 лет. В заключение обзора авторы рекомендуют принимать ИПП только по медицинским показаниям, не превышать назначенную дозу и длительность терапии [48].

Результат двухфазного исследования, проведённого в Великобритании, показал, что применение ИПП не повышает риск перелома шейки бедра у пациентов без основных факторов риска [49].

Несмотря на то, что данные о влиянии ИПП на риск возникновения перелома шейки бедра весьма противоречивы, в мае 2020 года FDA создало предупреждение о возможном повышении риска переломов при приёме ИПП длительностью более года в высоких дозах.

Заключение

Как отмечают авторы обзора, ИПП совершили настоящий переворот в терапии кислотозависимых заболеваний. Тем не менее длительное лечение и применение высоких доз препаратов этой группы ЛС связаны с риском ряда нежелательных действий, включая кишечные инфекции, внебольничную пневмонию и перелом шейки бедра.

Учитывая это, пациенты должны принимать ИПП строго по показаниям. При достижении лечебного воздействия препарат отменяют или снижают дозу. Это позволяет минимизировать возможные риски при высокой эффективности лечения.