Передовая фармакология: имплантаты

Эффективность фармакотерапии во многом определяется обеспечением стабильно высокой концентрации действующего вещества в крови сразу после введения первой дозы. Однако, как правило, при пероральном и парентеральном введении содержание лекарственного вещества в крови быстро уменьшается и падает ниже терапевтического окна. Резкие колебания концентрации способствуют развитию побочных эффектов и снижению эффективности лекарственного средства. Предотвратить их, обеспечив стабильный уровень препарата в крови, позволяют имплантаты, которые сегодня рассматриваются в качестве потенциальной альтернативы «традиционным» пероральным и парентеральным средствам во многих областях медицины.

Определение и возможности

Имплантат — инертное устройство, которое вводится в тело реципиента. Имплантируемые микрочипы, капсулы, микронасосы, пластины и патчи выполняют функцию по доставке лекарственного препарата на протяжении определенного периода, определяемого техническими или терапевтическими факторами.

В зависимости от типа высвобождения имплантаты могут быть разделены на пассивные и активные. В пассивных имплантатах высвобождение лекарственного вещества невозможно контролировать после введения, а их производительность определяется материалом, из которого создан имплантат. В активных же имплантатах высвобождение зависит от действия внешних стимулов, которые регулируют дозировку препарата в зависимости от потребностей пациента и методов лечения.

Первые имплантируемые системы доставки лекарств были разработаны еще в 60‑х годах прошлого века, ими стали простые устройства на основе полимеров. С развитием науки, микро- и нанотехнологий, появлением новых данных о полимерах имплантаты совершенствовались, и сегодня уже существуют сложные универсальные имплантируемые системы с инновационными техническими возможностями доставки активных веществ. Очевидно, что они имеют ряд сильных сторон, в том числе, по сравнению с обычными системами введения лекарственных средств.

Преимущества и недостатки имплантатов

К преимуществам имплантатов относятся:

• увеличение комплаенса — по мере уменьшения частоты приема лекарственных препаратов повышается приверженность к лечению;
• минимизация побочных эффектов за счет снижения дозировки;
• возможность гибкой регуляции концентрации лекарственного препарата в зависимости от потребностей пациента;
• возможность изменения нежелательных фармакодинамических свойств препарата;
• проникновение лекарственного вещества в кровь в обход метаболических или биологических барьеров;
• снижение стоимости лечения.

Широкие терапевтические возможности и преимущества обусловливают возрастающую популярность имплантатов. По данным Zion Market Research, продажи имплантируемых устройств вырастут с 11,6 млрд долларов в 2015 году до 17,5 млрд долларов в 2021 году. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения, мировой рынок медицинских имплантатов будет расти на 7 % в год, как минимум, до 2023 года.

Тем не менее, у имплантируемых систем есть и недостатки:

• инвазивное введение и удаление, которые могут сопровождаться образованием рубцов, дискомфортом, осложнениями, связанными с хирургическим вмешательством;
• вероятность нарушения доставки лекарств вследствие местного повреждения тканей в зоне установки имплантата — например, инфекционно-воспалительного процесса или смещения имплантата;
• вероятность инфицирования имплантата во время имплантации.

Классификация имплантатов

Имплантируемые системы можно разделить на две большие группы: лекарственные имплантаты и имплантируемые насосы.

Лекарственные имплантаты, в основе которых лежат различные типы полимеров и полимерных мембран, используются, как правило, для контролируемого высвобождения активного вещества из системы доставки. Некоторые полимеры смешивают с препаратами для образования жидкого состава, который вводится в ткань-мишень. После введения образуется твердое или полутвердое депо, из которого медленно высвобождается действующее вещество. Такие имплантаты называются инъекционными имплантатами in situ (от латинского «на месте»).

В имплантируемых насосах для контроля высвобождения действующего вещества применяется насос — механический, пьезоэлектрический, ручной и другие. Основной движущей силой, обеспечивающей доставку препарата, становится не разница концентрации лекарственного вещества, как в лекарственных имплантатах на основе полимеров, а разница давления. Именно микронасосы на базе осмотических двигателей продемонстрировали самые большие возможности для реальной клинической практики.

Имплантаты также можно классифицировать по свойствам используемой в них основы на биоразлагаемые и не биоразлагаемые. В первом типе для доставки лекарств используются биосовместимые материалы (например, такие как полиэфирамид), которые после имплантации со временем разлагаются.

Во втором типе (биологически стойких системах) доставку препаратов обеспечивают биосовместимые материалы, такие как силиконовый каучук (полидиметилсилоксан), термопластичный полиуретан и другие. Не биоразлагаемые имплантаты могут представлять собой матричную (частицы лекарства диспергированы в полимерной матрице), резервуарную (ядро лекарственного средства окружено полимерным покрытием) или осмотическую систему доставки, в которых высвобождение происходит за счет диффузии или осмоса. Такие системы можно пополнять лекарственными препаратами, например, путем инъекции, а по окончании действия имплантат необходимо удалять.

Имплантаты в фармакотерапии

Имплантируемые системы сегодня используются в различных областях медицины.

Химиотерапевтические имплантаты играют важную роль в лечении онкологических заболеваний. Известно, что пероральный прием химиотерапевтических препаратов представляет собой серьезную проблему вследствие их низкой растворимости в воде (например, у препаратов паклитаксел, доцетаксел, этопозид, 5‑фторурацил, цисплатин) или недостаточной абсорбции из пищеварительного тракта (доксорубицин). В такой ситуации имплантаты предоставляют уникальную возможность неинвазивного введения химиопрепаратов в оптимальных, регулируемых терапевтических дозировках.

В доклинических исследованиях уже изучены имплантаты, содержащие 5‑фторурацил, паклитаксел, карбоплатин и другие противоопухолевые препараты. Первым оригинальным имплантатом, одобренным FDA (Американским управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), стал «Золадекс» (госерелин), рассчитанный на 14‑недельный курс лечения рака предстательной и молочной железы.

Интерес у онкологов вызывают имплантаты для лечения рака головного мозга. В большинстве случаев опухоли головного мозга невозможно удалить радикально хирургическим путем, и единственно возможным способом их лечения нередко остается химиотерапия. Однако, гематоэнцефалический барьер ингибирует доставку лекарственного препарата к опухоли. Чтобы преодолеть это препятствие, был разработан имплантат, который вводится в полость, образующуюся после резекции опухоли, и высвобождает активный компонент на протяжении нескольких недель.

Форма имплантата была разработана и для очень известного химотерапевтического препарата метотрексата. Его высокая противоопухолевая эффективность в отношении разных типов рака сочетается с существенным фармакокинетическим недостатком: препарат быстро выводится после введения, что сопряжено с колебаниями его концентрации в крови и, соответственно, побочными эффектами и снижением активности. Этого недостатка лишены имплантируемые системы с метотрексатом, которые обеспечивают стабильную терапевтическую концентрацию действующего вещества в крови.

Применение имплантатов с доксорубицином также позволяет преодолеть нежелательные свойства последнего, в частности, накопление в здоровых тканях сопряженное с развитием побочных эффектов. Для лечения рака яичников был разработан имплантат с паклитакселом — «золотым стандартом» химиотерапии этого вида опухолей в сочетании с хирургической резекцией. Его эффективность при обычном введении может быть снижена за счет развития устойчивости опухоли к химиотерапии. Снизить вероятность резистентности позволяют имплантируемые системы с паклитакселом, обеспечивающие высвобождение действующего вещества в течение месяца.

Имплантаты как средство контрацепции

При необходимости в регулярной обратимой контрацепции противозачаточные средства длительного действия имеют определенные преимущества по сравнению с препаратами короткого действия. В связи с этим были разработаны проявляющие контрацептивный эффект имплантаты. Современные препараты этой группы обеспечивают противозачаточное действие на период от 6 месяцев. В их основе, как правило, полимеры — сополимер молочной и гликолевой кислоты, поликапролактон и другие.

Так, один из известных препаратов представляет собой шесть силиконовых стержней, погруженных в левоноргестрел, который высвобождается на протяжении 5 лет. Его имплантируют во внутреннюю область плеча хирургическим путем. Подкожный имплантат другой популярной марки представляет собой этиленвинила ацетат, погруженный в этоногестрел. Он способен предотвращать наступление беременности на протяжении 36 месяцев после введения. Его преимущество по сравнению с другими контрацептивными имплантатами — содержание прогестерона в качестве активного вещества, что позволяет использовать препарат во время кормления грудью.

Для контрацепции используются и интравагинальные кольца, которые тоже можно рассматривать как имплантируемые системы.

Имплантаты в обезболивании

Широкую известность приобрели имплантируемые системы для лечения боли. Преимущества опиоидов при хроническом болевом синдроме нередко превышают риск побочных эффектов, что обусловливает их высокую востребованность, к примеру, в хирургии и онкологии. Однако, как известно, опиоиды в привычных лекарственных формах имеют ряд недостатков. К примеру, трансдермальная абсорбция зависит от температуры тела, буккальные формы имеют краткосрочный эффект, а внутривенное введение требует госпитализации пациента. Потенциальной альтернативой этим препаратам являются имплантаты из термопластичного полиуретана содержащие гидроморфон. При подкожной имплантации они обеспечивают стабильную концентрацию опиоида в крови на протяжении от 1 до 3 месяцев.

Для лечения боли используются и помповые имплантаты. Так, FDA одобрило применение программируемой помповой системы из силикона и титана для доставки морфина и зиконотида или баклофена при мышечной спастичности. Существуют системы для интратекального введения опиоидов. Доказано, что такой способ введения помогает предотвратить развитие наркотической зависимости при хронической боли, поскольку введение в спинномозговую жидкость позволяет сократить применение пероральных или трансдермальных опиоидов.

Для обезболивания также разрабатываются имплантаты с анестетиками. Например, на данный момент проходит клинические исследования имплантируемая система с лидокаином, предназначенная для лечения болевого синдрома при интерстициальном цистите.

Имплантаты в кардиологии

Имплантатами являются и коронарные стенты — металлические трубки, введенные в коронарные артерии и позволяющие избежать окклюзии сосудов при ишемической болезни сердца. Однако, после введения традиционных коронарных стентов могут развиваться некоторые осложнения, в частности, рестеноз — повторное сужение просвета артерии, причем порой более существенное, чем первичное. Преодолеть эту проблему помогают имплантаты, высвобождающие противовоспалительные, иммуносупрессивные и цитостатические препараты (например, такролимус).

Еще одна современная альтернатива обычным коронарным стентам — рассасывающиеся стенты, высвобождающие лекарственные средства, которые способствуют долгосрочному ремоделированию стентированных сосудов. Разработки новых имплантируемых систем для применения при заболеваниях сердца и сосудов продолжаются и сегодня. С учетом высокой распространенности этих патологий, старения популяции, можно предположить, что востребованность имплантатов, предлагающих новые возможности лечения и высокое качество жизни для пациентов, будет только возрастать.