Передовая фармакология: сами мы местные

Удобство наружных препаратов обусловливает их высокую популярность несмотря на очевидные недостатки — низкую биодоступность и недостаточную скорость всасывания по сравнению с системными средствами. В последние годы усилия фармакологов направлены на создание современных систем доставки наружных препаратов, способных нивелировать их недостатки. Именно об этих системах и пойдёт речь в нашей завершающей статье цикла об инновационных лекарственных формах.

Местная абсорбция

Кожа представляет собой комплексную мультислойную структуру общей площадью от 1,5 до 2 м². Её основная функция — создание эффективного барьера между организмом и окружающей средой. Наружный, роговой слой кожи минимизирует потери воды, кислорода и химических веществ из более глубоких слоёв кожи. Эта цель достигается за счёт уникальной структуры: роговой слой состоит из обогащённых кератином клеток, крепко связанных между собой и встроенных в межклеточную матрицу, богатую неполярными липидами и организованную по принципу ламеллярных липидных слоёв.

На 40 % роговой слой состоит из липидов, ещё на 40 % из белков и лишь на 20 % — из воды. Поэтому идеальный препарат для наружного применения должен быть липофильным, способствующим растворению межклеточных липидов вокруг клеток рогового слоя. А вот гидрофильные средства из‑за низкого содержания воды в роговом слое доставить в кожу сложно. Гидрофильные молекулы проникают в кожу через волосяные фолликулы и сальные железы, что существенно ограничивает абсорбцию.

Основная задача оптимизации доставки лекарственных веществ через кожу — расширение ассортимента соединений, эффективно преодолевающих эпидермальный барьер и открывающих широкие возможности наружных лекарственных форм.

Наружные препараты — это актуально

Востребованность наружных лекарственных средств обусловлена широким спектром эффектов, которые они обеспечивают:

• поверхностные эффекты — очищающий, косметический, защитный (например, эффект эмолентов, препятствующих потере влаги), антимикробный;
• воздействие на роговой слой — защитный эффект, а также увлажняющее, кератолитическое действие, влияние на жизнеспособный эпидермис и дерму (обезболивающее, противовоспалительное, антигистаминное, противозудное действие);
• системные эффекты, характерные для препаратов, которые способны проникать в кровь при местном применении (нитроглицерин, скополамин, клонидин, эстрадиол);
• дополнительные эффекты — смягчающий, антиперспирантный, депиляционный.

Наряду с широким спектром действия наружные лекарственные формы имеют ряд других преимуществ:

• отсутствие первичного метаболизма;
• удобство и простота в использовании;
• возможность локальной доставки к целевой зоне;
• отсутствие зависимости применения препаратов от приёма пищи;
• оптимальный комплаенс;
• минимизация колебания уровня препарата в крови.

В качестве недостатков наружных форм стоит отметить риск местного раздражения, развития контактного дерматита у сенсибилизированных пациентов и возможность других аллергических реакций. Кроме того, существуют сложности с доставкой препаратов с более крупными частицами и низкой биодоступностью. Минимизировать их и позволяют современные системы доставки наружных средств, имеющие различный механизм действия.

Модуляция местной абсорбции

Роговой слой — основное препятствие для проникновения лекарственного препарата в кожу. Поэтому усилия по разработке новых стратегий производства наружных средств с высокой степенью абсорбции направлены на максимально возможное увеличение количества действующего вещества, проникающего через эпидермальный барьер. Для этого используется несколько технологических приёмов.

Изменение термодинамической активности — самый распространённый метод, обеспечивающий изменение местной абсорбции. Он основан на создании перенасыщенной системы. Для этого смешивают насыщенные растворы с плохим растворителем. Доказано, что абсорбция вещества через кожу из перенасыщенной системы увеличивается в 13 раз.

Использование пролекарств. Пролекарства — соединения, которые неактивны в первоначальной форме. Они позволяют повысить липофильность исходного лекарственного средства, что облегчает его всасывание. Этот метод применяют для оптимизации доставки таких препаратов, как диклофенак, напроксен, кеторолак, а также целого ряда системных средств, применяемых в составе трансдермальных терапевтических систем.

Метод ионных пар основан на добавлении противоположно заряженных по отношению к лекарственному препарату частиц. В результате образуется ионная пара, в которой нейтрализуются заряды. Пара удерживается вместе кулоновским притяжением без образования ковалентной связи. Она легко проходит через роговой слой и диссоциирует в более глубоких слоях кожи, высвобождая препарат. Метод ионных пар используется для создания препаратов диклофенака, салициловой и ретиноевой кислоты, лидокаина.

Использование электрических систем обеспечивает повышение растворимости препарата в липидной фазе мембраны за счёт установившегося потока молекул.

Использование коллоидных систем

Коллоидные системы, как правило, имеют липидную структуру, в которую введены наноэмульсии, липосомы, наноструктурированные липидные носители или твёрдые липидные наночастицы. За счёт их использования появляется возможность увеличить биодоступность и эффективность наружных средств, обеспечив целевую доставку к разным слоям кожи и фолликулам, а также повысив стабильность активных веществ.

Наноэмульсии и микроэмульсии представляют собой монофазные коллоидные дисперсные системы состоящие из масла, воды, поверхностно-активного вещества с размером капель менее 100 нм. Основное различие между ними заключается в термодинамической стабильности: микроэмульсии стабильны, в то время как наноэмульсии — нет.

Твёрдые липидные наночастицы состоят из твёрдых при комнатной температуре липидов, которые стабилизируются в виде нанодисперсии покрытием из поверхностно-активного вещества. Использование положительно заряженных липидов предоставляет возможность взаимодействия с отрицательно заряженной поверхностью кожи.

Наноструктурированные липидные носители — новое поколение липидных наночастиц, представляющих собой смесь твёрдых липидов и жидких липидов или масел. Пространственная структура липидов обеспечивает высокую стабильность этих носителей. Механизм их действия основан на усилении проницаемости за счёт окклюзии и смешивания между препаратом и липидами рогового слоя. Кроме того, жидкий липидный компонент увеличивает растворимость действующего вещества в липидах, что облегчает его абсорбцию.

Гибкие липосомы или везикулы состоят из материалов, которые объединяются в двухслойные структуры с образованием сферических везикул, способных деформироваться. Разработаны различные композиции везикул, в том числе с материалами, улучшающими проникновение, — фосфолипидами с поверхностно-активным холатом натрия, фосфолипидами с высокой долей этанола, гибкими неионными везикулами поверхностно-активного вещества и другими. Механизм улучшения биодоступности препаратов при использовании везикул основан на способности последних распадаться на поверхности кожи. Их компоненты проникают в роговой слой, смешиваясь с его липидами и модифицируя их, что косвенно усиливает проницаемость. Доказано, что гибкие липосомы усиливают проникновение через кожу многих соединений.

Модификация рогового слоя

Одним из самых простых способов усилить проникновение препаратов через эпидермальный барьер является гидратация. Доказано, что она способствует увеличению абсорбции как гидрофильных, так и гидрофобных препаратов. Гидратация достигается за счёт использования составов с высоким содержанием воды и окклюзионного эффекта, который обеспечивают повязки, гидрофобные мази и пластыри на гидрофобной основе.

Снизить защитные свойства рогового слоя по отношению к лекарственным препаратам позволяют и химические усилители проникновения. Идеальный усилитель абсорбции должен быть нетоксичным, неаллергенным, фармакологически индифферентным, физико-химически стабильным и совместимым с другими компонентами. Кроме того, важны косметические свойства (запах, цвет, текстура), доступность. Сегодня используется целый ряд усилителей проницаемости, в частности этанол, диметилсульфоксид, жирные кислоты, пирролидоны, сурфактанты (натрия лаурилсульфат), терпены (ментол) и другие.

Изменение физических свойств рогового слоя

Известно несколько методик, которые способствуют увеличению проницаемости эпидермального барьера за счёт истончения рогового слоя. Одна из простейших подобных техник — многократное нанесение клеевой ленты на поверхность кожи. Однако она неприемлема для повседневного использования по очевидным причинам.

Гораздо более контролируемой методикой является лазерная абляция, создающая дополнительные поры в роговом слое. Она успешно применяется для улучшения проникновения гидрокортизона, налбуфина, индометацина, а также пептидов и даже ДНК. Кроме того, используется всасывающая абляция, механизм действия которой основан на эффекте вакуума, позволяющем создать небольшой пузырь на коже. После его удаления появляется путь низкого сопротивления для лекарственных препаратов. Эта стратегия используется для улучшения трансдермальной доставки некоторых препаратов (в частности, морфина).

Разработана также методика термической абляции, обеспечивающая трансдермальную доставку за счёт введения в кожу игольчатых электродов и нагревании участков кожи.

Ещё один инновационный способ улучшения проникновения лекарственных веществ основан на применении микроигл. Они представляют собой 2D-3D-расположенные микровыступы длиной менее 100 мкм, позволяющие улучшить способность препарата проникать через роговой слой кожи за счёт создания микропор внутри неё. Это минимально инвазивная техника, которая объединяет феномен подкожных игл и свойства трансдермальных пластырей. Её применение позволяет доставить лекарственные вещества, в том числе белки, пептиды/полипептиды, вакцины, к жизнеспособным участкам кожи, в том числе, в глубокие её слои. Недостатками микроигл считаются способность вызывать раздражение кожи и местное воспаление в месте нанесения, а также высокая стоимость их создания, которая становится препятствием к крупномасштабному производству. На сегодняшний день разработаны инновационные пирамидальные микроиглы для местных анестетиков.

Физические методы повышения всасываемости наружных препаратов

Изменить проницаемость эпидермального барьера и улучшить проникновение наружных средств в глубокие слои кожи позволяют и ряд физических методик, в частности:

• Ультразвук — акустические волны частотой свыше 20 кГц усиливают местное и трансдермальное всасывание препаратов. После обработки кожи ультразвуком происходит значительный локальный нагрев, который ускоряет диффузию лекарств, увеличивает их растворимость и улучшает местный кровоток. Важную роль играет и колебание газовых полостей — кавитация.
• Ионтофорез обеспечивает активизацию всасывания препаратов за счёт электрического потенциала. Этот метод используется для улучшения трансдермальной и местной доставки препаратов.
• Магнитофорез позволяет усилить проникновение лекарственного средства под действием магнитного поля, вызывающего временное снижение барьерной функции эпидермиса.

В дополнение к этим методикам разрабатываются и другие техники, способствующие проникновению лекарственных препаратов в глубокие слои кожи или системный кровоток. И у нас есть все основания полагать, что уже в обозримом будущем мы увидим новые наружные формы, биодоступность которых не будет уступать таковой при системном введении.