Инновационные лекарственные формы, которым мы посвятили целый цикл статей, не исчерпываются пероральными препаратами. Благодаря современным технологиям и вспомогательным компонентам удалось кардинально изменить биодоступность некоторых лекарственных средств, применяемых наружно. Трансдермальные терапевтические системы, о которых пойдет речь в этой статье, уже успели завоевать популярность и среди врачей, и среди потребителей. Как они работают и какие возможности для фармакотерапии открывают?

Наружно, в кровь!

Наша кожа – прочный барьер для чужеродных веществ. Мы привыкли к тому, что лекарственные препараты, применяемые наружно, этот барьер преодолевать не в состоянии: топические препараты не проникают в глубокие слои кожи, обеспечивая исключительно локальное, дерматологическое действие. Впрочем, некоторые молекулы, имеющие определенные физико-химические свойства, в небольшом количестве способны преодолевать основной компонент защитного кожного барьера - роговой слой кожи - и всасываться в кровь, вызывая системный эффект. Как правило, выраженность его настолько незначительна, что о каком-либо терапевтическом действии говорить не приходится. Однако, сегодня препараты, которые могут проникать в дерму, нашли применение в инновационных трансдермальных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах (ТТС). 

ТТС обеспечивают альтернативный способ применения лекарственных препаратов, которые не могут быть введены перорально или тех ЛС, пероральное введение которых менее эффективно, например, из-за нестабильности в пищеварительном тракте, узкого спектра терапевтического действия или короткого периода полувыведения.

Современные ТТС предназначены для непрерывного введения содержащихся в них лекарственных веществ через неповрежденный кожный покров в системное кровообращение втечение длительного времени с заранее заданной скоростью. Безусловно, такой способ введения препаратов имеет целый ряд преимуществ.

ТТС достоинства и недостатки:

Можно выделить ряд положительных сторон трансдермальных терапевтических систем:

• длительная (от нескольких суток до нескольких недель) и постоянная подача лекарственного препарата через неповрежденную кожу в кровь;
• обеспечение максимального терапевтического эффекта действующего вещества при его минимальной концентрации, что обеспечивает удобство и доступность лечения;
• более быстрое действие лекарственных веществ по сравнению с пероральным введением за счет непосредственного проникновения в кровоток;
• возможность снижения терапевтической дозы по сравнению с пероральными препаратами за счет отсутствия инактивации или снижения активности действующего вещества вследствие «эффекта первого прохождения», а также желудочного, кишечного и печеночного метаболизма;
• способность обеспечивать длительное сохранение необходимой дозировки препарата в крови, без колебаний концентрации и обусловленных этим побочных действий;
• уменьшение кратности применения благодаря длительности доставки необходимой дозы препарата;
• возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций;
• простота регуляции дозировки, зависящей от площади наклеиваемой ТТС;
• повышение комплаенса – удобство и простота применения ТТС обусловливают увеличение приверженности пациентов к лечению.

 Вместе с тем, ТТС имеют и ряд ограничений к применению. Среди них:

• возможность раздражения или развития контактной сенсибилизации (повышенной чувствительности) кожи вследствие неблагоприятного воздействия активных или вспомогательных элементов ТТС на кожу;
• более медленная скорость развития терапевтического эффекта по сравнению с парентеральными формами;

• достаточно небольшой ассортимент применяемых для трансдермального введения лекарственных препаратов: ТТС применяют только для сильнодействующих лекарственных средств, назначающихся в невысоких дозировках, а также для препаратов, которые способны проникать в дерму в терапевтически эффективном виде;
• низкая биодоступность ТТС – только небольшой процент активного элемента способен из пластыря проникнуть в дерму и кровь, поэтому в систему вводят дополнительное количество действующего вещества, что сопряжено с увеличением стоимости. 

Требования к компонентам ТТС

Все лекарственные вещества в ТСС проникают через кожу по принципу пассивной диффузии, благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны – кожи или слизистых оболочек. 

Основным путем проникновения в кожу является трансэпителиальный – через самый прочный роговой слой в дерму, а затем в ткани. Гораздо реже препараты проникают через кожу трансфолликулярным путем – через волосяные фолликулы, протоки сальных и потовых желез. Так в дерму попадает не более 0,1% лекарственных веществ, проходящих через роговой слой. 

Проницаемость последнего, в том числе и для трансдермальных терапевтических систем, зависит от множества факторов, в том числе:

• состояние водно-липидной пленки кожи;
• наличие механического повреждения кожи;
• генетические и гормональные особенности;
• применение ускорителей всасывания (промоторов пенетрации);
• свойства лекарственных и вспомогательных веществ.

Чтобы обеспечить оптимальные проникающие способности, в состав ТТС могут вводиться вещества, которые отвечают определенным требованиям:

• хорошая проницаемость через кожу – молекула лекарственного препарата должна иметь сродство как к гидрофобному роговому слою, так и к гидрофильной дерме;
• нейтральность молекулы, поскольку ее заряд может препятствовать продвижению через гидрофобный роговой слой;
• достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде;
• молекулярная масса не более 500 Да, чтобы обеспечить оптимальную скорость продвижения лекарственного вещества; доза должна быть менее 10 мг в сутки;
• хорошая совместимость с кожей. 

Виды и модели трансдермальных терапевтических систем

Современные ТТС могут иметь ряд составляющих:

Основную мембрану, которая предотвращает высвобождение лекарственного препарата в окружающую среду и препятствует проникновению влаги извне. В качестве мембраны используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия – вещества, не проницаемые для лекарственных веществ и воды.

Лекарственный резервуар, необходимый для хранения и высвобождения препарата. Он состоит из носителя, в качестве которого используются различные полимерные материалы. Для растворения лекарственных веществ могут применяться этанол, вода, диметилсульфоксид, метиловый эфир этиленгликоля и другие компоненты.

Мембрана, которая обеспечивает оптимальную скорость высвобождения лекарственного вещества. В ее качестве применяют различные полимерные пленки из полипропилена, блок-сополимеров, силиконовых смол.

Промоторы пенетрации – вещества, способствующие проникновению активных компонентов через кожу. В этой роли нередко выступает высокодисперсный диоксид кремния. Содержание этого компонента может составлять от 0,1 до 10%, в среднем (предпочтительно) – 2–5%. Наряду с диоксидом кремния применяется этанол (чаще всего) или олеиновая кислота, реже используются полиэтиленгликоль, жирные кислоты и другие ускорители пенетрации.

Клей, используемый для контакта системы с кожей. В современных ТТС клей выполняет и другие функции - в частности, обеспечивает высвобождение лекарства и контроль за скоростью высвобождения

Защитная пленка, необходимая для хранения терпевтической системы.

Типы ТТС

На современном фармацевтическом рынке представлено несколько групп трансдермальных терапевтических систем:

ТТС с контролируемым проникновением через полимерную мембрану представляют собой системы резервуарного типа, в которых резервуар для лекарственных веществ расположен по типу «сэндвича» – между непроницаемыми для веществ слоями и полимерной мембраной, которая регулирует скорость высвобождения. В резервуарной части лекарственное вещество может быть твердым, диспергированным в твердой матрице, суспендированным в вязкой жидкой среде или растворенным в растворителе.

Вторая группа ТТС – системы с контролируемой диффузией из полимерной матрицы – включает системы дисперсионного типа: в них резервуар для лекарственного вещества представляет собой гомогенную дисперсию твердого вещества в гидрофильной или липофильной матрице.

В системах с контролируемым градиентом лекарственного вещества в резервуаре полимерная матрица регулирует уровень загрузки активных элементов за счет создания градиента их концентрации в резервуаре, который расположен параллельно поверхности диффузионного пластыря.

Системы с контролируемой дробностью микрорезервуаров – гибрид резервуарной и матричной системы, в которых резервуар для лекарственных веществ представляет собой гомогенную дисперсию суспендированных микрочастиц лекарственного вещества с контролируемым растворением в воде. 

Препараты, используемые в форме ТТС

В форме ТТС широко используются ряды лекарственных препаратов нескольких фармакологических групп. 

Сердечно-сосудистые препараты – нитроглицерин (терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 12–14 часов), клонидин (поддерживает медицинскую дозу на протяжении 7 дней). Благодаря удобной лекарственной форме обеспечивается высокая комплаентность и, как следствие, оптимальный терапевтический эффект.

Препараты для заместительной гормональной терапии – эстрадиол, тестостерон.

Препараты для заместительной терапии никотиновой зависимости - в частности, никотин. 

Трансдермальная доставка никотина имеет массу преимуществ по сравнению с другой популярной формой никотина – жевательной резинкой. Последняя окрашивает зубы, может иметь неприятный вкус, вызывать стоматологические проблемы. ТТС с никотином лишена этих и других побочных действий и может поддерживать постоянный уровень лекарственного вещества в течение 24 часов.

Анальгетики в форме ТТС используются для лечения хронической боли, прежде всего у онкологических пациентов. Они, в отличие от парентеральных наркотических анальгетиков, нетравматичны, удобны в применении и более экономичны.

ТТС и инновации

Очевидно, что лекарственная форма ТТС очень перспективна. Сегодня фармакологи работают над расширением ассортимента препаратов, модификацией их фармакокинетических свойств и усовершенствованием их переносимости.

Так, изучается возможность использования внешних химических субстанций, разрушающих упорядоченную структуру межклеточного жирового слоя. Много работ посвящено изучению механизмов действия веществ-усилителей пенетрации: предполагается, что расширение их ассортимента и применение новых формул позволит усовершенствовать фармакокинетические свойства ТТС. Еще один потенциально перспективный способ усовершенствования препаратов, используемых в форме ТТС – это кратковременное физико-химическое изменение молекулы лекарственного средства, направленное на облегчение ее движения через плотный роговой слой. Рассматриваются и физические методы активизации проникновения лекарственных веществ, в частности - воздействие внешних стимулов.

Источники:

1. Трансдермальные терапевтические системы // Качественная клиническая практика, 2001. №1.
2. Береговых В. В. и др. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных средств //Тонкие химические технологии, 2012. Т. 7. № 5. С. 17-22.
3. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: Учебник для слушателей институтов, факультетов повышения квалификации специалистов фармации: В 2 т. Т. 1 / И.М. Перцев, И.А. Зупанец, Л.Д. Шевченко и др.; Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. – Х.: Изд-во УкрФА, 199. – 464 с.
4. Rastogi V., Yadav P. Transdermal drug delivery system: An overview //Asian Journal of Pharmaceutics (AJP): Free full text articles from Asian J Pharm. 2014; 6 (3).