Препараты не по нутру

Формирование современных представлений о патогенезе нарушения состава кишечного микробиотопа занимает умы ученых-фармакологов по всему миру. Как эти нарушения связаны с препаратами для терапии различных заболеваний? Каковы аспекты лекарственно-микробных взаимодействий и возможности коррекции ятрогенного дисбиоза кишечника? Ответы на эти и другие вопросы призваны стать основой актуальной теории патогенеза ятрогенных дисбиозов. Так, российские исследователи Бакулин И. Г. и Серкова М. Ю. в своей статье «Лекарственно-микробные взаимодействия и пути коррекции ятрогенного дисбиоза кишечника» разбирают именно упомянутые актуальные вопросы. Представляем вам краткий обзор этой работы — прочтите его, чтобы актуализировать свои знания и, возможно, использовать их в своей работе.

Цель обзора

Авторы обзора поставили перед собой цель оценить с точки зрения доказательной медицины целесообразность назначения пробиотиков, продемонстрировавших безопасность и эффективность, для предупреждения и коррекции различных патологических изменений микробиоты кишечника при лечении различными фармакоагентами. Они проанализировали большое количество российских и зарубежных научных источников.

Состав микробиоты

Каждый отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) имеет приблизительно одинаковый состав микробиоты. Однако, её количество в разных отделах отличается:

• в желудке и проксимальных отделах тонкого кишечника микроорганизмы присутствуют в незначительном количестве;
• в дистальных отделах тонкой кишки возрастает количество пристеночной микробиоты;
• в толстой кишке содержание внутрипросветной микробиоты значительно увеличивается.

Микробиота подразделяется на:

• облигатную (эубиотическую индигенную или транзиторную);
• патогенную (потенциально патогенную) [2].

Микробное сообщество кишечника включает от 3 до 5 тысяч видов микроорганизмов. Главные представители — Actinobacteria, Cyanobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobacteria, Synergistetes, Proteobacteria, Spirochaetes, Verru comicrobia, Lentisphaerae, Euryarchaeota.

Функции микробиоты кишечника

Основные функции микробиоты [3, 4, 5]:

• производство биологически активных веществ стимулирующих фагоциты и синтез иммунокомпетентными клетками секреторных иммуноглобулинов, цитокинов и интерферона;
• выработка антагонистически активных антибиотикоподобных веществ предотвращающих адгезию к энтероцитам условно патогенных и патогенных микроорганизмов;
• участие в производстве и усвоении витаминов, метаболизме стероидов и холестерина;
• воздействие на метаболизм лекарственных препаратов.

Факторы развития дисбиоза

Авторы работы перечисляют следующие факторы развития дисбиоза [2, 3]:

• особенности рациона;
• недостаточные физические нагрузки;
• проблемы с моторной функцией кишечника;
• ослабление иммунитета;
• стрессовые ситуации;
• вредные привычки;
• некоторые заболевания ЖКТ;
• ятрогенные воздействия.

Микробиота кишечника и антибактериальные препараты

Также в работе на примере различных исследований рассматривается, как антибактериальные лекарственные средства влияют на микробиоту кишечника.

Терапия антибактериальными препаратами (ампициллин, амоксициллин, офлоксацин и др.) в схемах эрадикации H. рylori, подавляет рост не только H. рylori, но и 20 других родов микроорганизмов.

Приём таких препаратов, как олеандомицин, рифампицин или пенициллин угнетает рост от 9 до 13 родов различных микроорганизмов.

Антибактериальная терапия может стать причиной нехватки лактобактерий [4, 6, 7, 8].

Наиболее распространённые средства для эрадикации H. pylori (кларитромицин, омепразол и метронидазол) — причина появления высокорезистентных штаммов энтерококков, остающихся в организме долгое время [9].

При продолжительном приёме антибиотиков микроорганизмы могут приобретать устойчивость к этим препаратам при восстановлении количественного состава [10, 11].

Антибактериальные препараты широкого спектра действия могут привести к чрезмерному размножению клостридий, которые производят энтеротоксины А и В, что может стать причиной псевдомембранозного колита [12, 13].

Микробиом кишечника и антисекреторные препараты

Согласно ряду исследований, приём ингибиторов протонного насоса (ИПП) приводит к трансформации микробного сообщества.

Так, у людей, которые принимают ИПП, микробное сообщество желудка и проксимальных отделов тонкой кишки становится более разнообразным за счёт сдерживания производства соляной кислоты [14].

Согласно научным данным, если пациент принимает ИПП продолжительное время, ему могут помочь пробиотики, которые благоприятно влияют на кишечную микробиоту [15, 16]. Например, у пациентов, которые долго принимали ИПП, благодаря одновременному использованию пробиотиков, количество Enterococcus faecalis, E. coli и грибов резко уменьшилось.

Микробиота кишечника и гипогликемические препараты

Различные препараты могут оказывать влияние на состав микробиома кишечника, а также его метаболическую способность. В свою очередь метаболическая активность микробиома и его метаболитов влияют на метаболизм и эффективность лекарственных средств [17].

Так, при использовании средств для уменьшения веса и нормализации углеводного обмена происходят изменения в составе микробного сообщества кишечника, например, растёт количество Allobaculum, Lactobacillus, Turicibacter, Anaerostipes, Butyricimonas, Blautia, Desulfovibrio и снижается Bacteroidales и Clostridiales.

В частности, метформин сдерживает рост B. fragilis по причине модификации метаболизма фолата и метионина. Авторы работы отмечают, что метаболические эффекты метформина связаны с модуляцией микробиоты кишечника. При применении препарата возрастает концентрация Caenorhabditis elegans и Akkermansia muciniphila [18].

Согласно другому исследованию, при приёме средства лираглутида активизируется рост бактерий родов Butyricimonas, Allobaculum, Anaerostipes, Turicibacter, Blautia, Lactobacillus, Desulfovibrio и уменьшается рост Clostridiales и Bacteroidales. Саксаглиптин снижает число Candidatus Arthromitus, которые ассоциируются с лишним весом [19, 20].

Ситаглиптин способствует уменьшению роста Firmicutes и увеличению роста Bacteroidetes и Proteobacteria [19, 21].

Ингибитор α-глюкозидазы (акарбоза) способствует уменьшению Enterobacteriaceae, Bacteroidaceae и лецитиназа-положительного Clostridum, а также возрастанию Lactobacillus, Bifidobacterium, Prevotella, Faecalibacterium [22, 23].

Влияние других групп лекарственных препаратов на микробиом

Бесконтрольный приём слабительных может привести к уменьшению микробного сообщества и усугублению дисбиоза кишечника. До 85 % людей с запором используют слабительные средства [24].

У пациентов, которые длительное время принимали такие слабительные, как препараты коры крушины, бисакодила, сенны, ревеня, оксифенизатина, развивалась диарея, сопровождающаяся синдромом мальабсорбции, а значит, гипокалиемией, дегидратацией и гипонатриемией. Состав пристеночной микробиоты нарушается вследствие увеличения проницаемости слизистой оболочки, нарушения клеточных мембран и межклеточных соединений. Подобным образом действуют также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды, нарушая состав популяции пристеночных микроорганизмов [4].

Согласно ряду исследований, при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) глюкокортикостероиды оказывают негативное влияние на микробное сообщество кишечника.

Например, Salmonella spp., Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Salmonella spp. отрицательно влияют на течение воспалительных заболеваний кишечника. Так, иммуносупрессивные лекарственные препараты угнетают развитие индигенной флоры. Напротив, Faecalibacterium prausnitzii, Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. оказывают благоприятное воздействие при ВЗК. Иммуносупрессивные средства в составе терапии ВЗК сдерживают развитие индигенной флоры [3, 25].

Коррекция лекарственного дисбиоза

Лекарственная терапия оказывает значительное воздействие на микробиом. В свою очередь, любые нарушения микробного пейзажа могут стать пусковым механизмом для развития различных заболеваний и патологических состояний.

Справиться с нарушениями микробиома могут помочь пробиотики. Так, согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, существует ряд требований к пробиотикам [11]:

• эффективность пробиотика должна быть доказана в результате проведения рандомизированного контролируемого исследования;
• пробиотик должен включать штаммы, механизм действия которых расшифрован;
• пробиотик (таблетка или капсула) должен включать не менее 1 млрд бактерий в момент продажи;
• пробиотик должен быть заключён в оболочку, которая обеспечивает надлежащую доставку бактерий непосредственно в кишечник.

Заключение

Итак, микробиота кишечника является мишенью для ряда лекарственных препаратов. Использование слабительных средств, препаратов для коррекции углеводного обмена, ИПП, антибиотиков, НПВП, глюкокортикостероидов, цитостатических препаратов, антидепрессантов негативно, а порой даже критически действует на микробиоту кишечника.

Влияние микроорганизмов на распределение, абсорбцию, метаболизм лекарственных средств заслуживает большого внимания и детального изучения. В целом тщательно исследоваться должны проблемы профилактики и коррекции нарушений микробиоты кишечника во время применения различных медикаментозных средств.

В заключение можно сделать вывод, что профилактика и лечение нарушений микробиоты кишечника при медикаментозном лечении различными фармакоагентами возможна с помощью пробиотиков, которые продемонстрировали эффективность и безопасность, с точки зрения доказательной медицины.