18+

Препараты-ассистенты

Препараты-ассистенты

Препараты-ассистенты

Фармакокинетические усилители — механизм действия и использование в клинической практике

Фармакокинетические усилители не проявляют фармакологического эффекта, их задача — усиление действия основного препарата. Выполняя функцию «проводников» для ведущего компонента терапии, они открывают уникальные возможности для врача и пациента: позволяют снизить терапевтическую дозировку, уменьшить побочные эффекты и улучшить переносимость лечения в целом, что особенно актуально при антиретровирусной терапии (АВТ). Так какие же они, фармакокинетические усилители, и как они работают?

От антибиотиков — к антиретровирусной терапии

Наверное, самыми распространёнными фармакокинетическими усилителями, или энхансерами (от англ. to enhance — усиливать), которые хорошо знакомы каждому фармспециалисту, можно считать ингибиторы бета-лактамазы. Инактивируя бактериальный фермент лактамазу, они подавляют гидролитическое разрушение бета-лактамных антибиотиков, обеспечивая их антибактериальную активность. К известным энхансерам также можно отнести карбапенем-лактамазы, гидролизующие другие антибиотики лактамного типа — в частности, цефалоспорины — и бросающие вызов устойчивым штаммам Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis [1].

Первым поколением бета-лактамных ингибиторов в клинической практике стали клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Позже появились энхансеры, активные в отношении бета-лактамаз С- и D-типа, — авибактам, релебактам, зидебактам.

Ещё одним широко используемым в клинической практике энхансером можно считать кларитромицин в схеме эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Он включён в состав комбинированного лечения хеликобактерной инфекции наряду с ингибиторами протонного насоса, которые используются, как минимум, по двум причинам. Во-первых, при повышенном pH желудочного сока увеличивается доля клеток H. pylori, находящихся в фазе пролиферации, а во‑вторых, период полураспада чувствительных к кислой среде антибиотиков, использующихся для эрадикации (пенициллинов — амоксициллин, макролидов — кларитромицин) увеличивается при более высоком pH.

Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C19, а также субстратом данных ферментов печени. Ингибиторы протонной помпы, в частности, омепразол, лансопразол — субстраты как CYP3A4, так и CYP2C19. Благодаря этому кларитромицин и ингибиторы протонной помпы взаимно влияют на фармакокинетику, что приводит к замедлению метаболизма празолов [2]. Таким образом, макролид в составе эрадикационной терапии действует, как фармакокинетический усилитель ингибитора протонной помпы, прежде всего омепразола и лансопразола.

Есть и другие примеры энхансеров, которые используются в клинической практике, и особое место среди них принадлежит средствам, применяемым в составе антиретровирусной терапии. Они позволили решить проблему низкой биодоступности препаратов первой линии лечения ВИЧ — ингибиторов протеазы.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: возможности и ограничения

Главная цель антиретровирусной терапии — снижение вирусной нагрузки. Для её достижения необходимо обеспечить адекватное и постоянное влияние лекарственного препарата на вирус. Кроме того, для повышения приверженности лечению и улучшения терапевтического эффекта уместно подбирать удобную для пациента схему дозирования. Одним из ведущих классов антиретровирусных препаратов стали ингибиторы протеазы. Блокируя фермент, участвующий в созревании вируса иммунодефицита, они нарушают созревание вирусной мРНК, предотвращая выход вирулентных вирусных частиц [3].

Однако ингибиторы протеазы имеют и серьёзный недостаток — низкую биодоступность при пероральном применении. Она связана с их восприимчивостью к окислению ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 в энтероцитах тонкого кишечника и гепатоцитах. В то же время именно биотрансформация препарата в стенке кишечника вносит существенный вклад в его первичное прохождение через печень и степень абсорбции [4].

Повысить биодоступность ингибиторов протеазы позволяет целенаправленное ингибирование CYP3A4, обеспечивающее более высокую экспозицию лекарственного препарата, снижение дозы и упрощение схемы применения. Поскольку практически все ингибиторы протеазы являются субстратами CYP3A4, введение в комбинации с ними бустерного агента, ингибирующего данный фермент, стало ведущей стратегией повышения абсорбции. В качестве энхансеров ингибиторов протеазы сегодня используются 2 препарата: ритонавир и кобицистат [5].

Фармакокинетические усилители антиретровирусной терапии

Ритонавир был разработан как ингибитор протеазы ВИЧ, но его первоначальное использование в качестве антиретровирусного препарата в терапевтической дозе 600 мг 2 раза в день было существенно ограничено ввиду дозозависимых побочных эффектов, таких как диарея и тошнота. Однако выяснилось, что препарат, будучи ингибитором ферментов CYP, особенно CYP3A4, действует как усилитель фармакокинетики для некоторых ЛС при совместном применении. Кроме того, ритонавир обладает высоким сродством к Р-гликопротеину. Это АТФ-зависимый белок-транспортер, который участвует в транспорте субстратов, в том числе лекарственных препаратов, из клеток, включая энтероциты кишечника. Ритонавир, блокируя Р-гликопротеин, предотвращает перенос препаратов-ингибиторов протеазы из стенки кишечника обратно в его просвет, способствуя повышению их пероральной биодоступости [6].

Сегодня ритонавир применяется в роли фармакокинетического усилителя в комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, например, лопинавиром, атазанавиром и дарунавиром в хорошо переносимых дозах от 100 до 200 мг в сутки. Его включение в состав антиретровирусной терапии обеспечивает поддержание терапевтических уровней основных препаратов в сыворотке крови, а также снижение кратности применения и доз, что способствует повышению эффективности лечения. Кроме того, ритонавир используется в комбинации с ингибитором интегразы элвитегравиром, который, в отличие от других препаратов этой группы, метаболизируется в основном за счёт CYP3A4 [7].

Кобицистат стал вторым фармакокинетическим усилителем, используемым в составе антиретровирусной терапии. Он структурно близок к ритонавиру, однако, в отличие от него, не проявляет ингибирующей активности в отношении протеазы ВИЧ и действует исключительно как усилитель ингибирования CYP3A4 и блокатор транспортёра Р-гликопротеина [5]. Препарат был разработан для снижения частоты нежелательных побочных эффектов ритонавира, а именно — нарушения липидного обмена, желудочно-кишечных расстройств, а также лекарственных взаимодействий [8].

По сравнению с ритонавиром кобицистат имеет улучшенные физико-химические свойства (например, растворимость в воде) и является более мощным ингибитором CYP3A, но при этом почти не влияет на активность других ферментов CYP. В то же время ритонавир, помимо CYP3A4, подавляет ряд других ферментов CYP и является индуктором CYP1A2 и CYP2C9 [9].

В дозе 150 мг один раз в сутки кобицистат демонстрирует бустирующий эффект, сопоставимый с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки. Как и ритонавир, кобицистат дополнительно усиливает всасывание ингибиторов протеазы ВИЧ в кишечнике за счёт ингибирования транспортёра кишечного оттока Р-гликопротеина. В клинических исследованиях было показано, что фармакокинетические эффекты обоих энхансеров при комбинировании с атазанавиром, дарунавиром и элвитегравиром были почти идентичны. А вот в комплексе с ингибитором протеазы типранавиром кобицистат продемонстрировал менее выраженные бустерные свойства по сравнению с ритонавиром [9].

Клинически значимые бустерные режимы антиретровирусной терапии [10]:

  • ритонавир + атазанавир;
  • ритонавир + дарунавир;
  • ритонавир + лопинавир;
  • ритонавир + фосампренавир;
  • кобицистат + элвитегравир;
  • кобицистат + тенофовира алафенамид.

В процессе изучения находятся комбинации «кобицистат + атазанавир» и «кобицистат + дарунавир».

Высокая терапевтическая ценность фармакокинетических усилителей в составе антиретровирусной терапии стали мощным стимулом для создания новых улучшенных бустеров. На сегодняшний день изучается ряд перспективных формул.

Ритонавир — энхансер терапии гепатита С

Лечение больных гепатитом С с помощью интерферонов и рибавирина, как показала клиническая практика, имеет довольно низкую частоту терапевтического ответа и плохо переносится. Революцией в терапии вирусного гепатита С стало создание противовирусных препаратов прямого действия. Они нацелены на специфические неструктурные белки, кодируемые одноцепочечным РНК вирусом гепатита С. К препаратам этой группы относятся ингибиторы протеазы NS3/4A, ингибиторы NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B. Как правило, в составе терапии гепатита С применяются комбинации из нескольких противовирусных препаратов прямого действия, нацеленных на разные белки [11].

Мощным конкурентным ингибитором сериновой протеазы NS3 и её кофактора NS4A вирусов гепатита С 1 и 4 генотипа является паритапревир. Он служит субстратом для CYP3A4 и, следовательно, нуждается в фармакокинетическом усилении. Эту задачу выполняет ритонавир: его включение в схему лечения обеспечивает достаточно высокие и продолжительные уровни паритапревира в плазме, позволяющие назначать однократный приём препарата. Ритонавир не обладает собственной активностью в отношении протеаз вируса гепатита С (в отличие от ВИЧ).

Следует отметить, что ритонавир увеличивает потенциал лекарственного взаимодействия для комбинации «паритапревир + ритонавир», поэтому во время терапии противопоказаны препараты, которые активно метаболизируются CYP3A4, как резко снижающие концентрацию в плазме основного действующего вещества [12].

Источники

  1. González-Bello C. Antibiotic Adjuvants–A Strategy to Unlock Bacterial Resistance to Antibiotics // Bioorg. Med.Chem. Lett. 2017; 27: 4221–4228.
  2. Shirasaka Y., Sager J.E., Lutz J.D., Davis C. Isoherranen, N. Inhibition of Cyp2c19 and Cyp3a4 by Omeprazole Metabolites and Their Contribution to Drug-Drug Interactions // Drug Metab. Dispos. 2013; 41: 1414–1424.
  3. Protease inhibitors give wings to combination therapy. URL: https://www.nature.com/articles/d42859-018-00015-7 (дата обращения 01.11.2021).
  4. Lv Z., Chu Y., Wang Y. HIV Protease Inhibitors: A Review of Molecular Selectivity and Toxicity // HIV AIDS (Auckl.) 2015; 7: 95–104.
  5. Larson K.B., Wang K., Delille C., Otofokun I., Acosta E.P. Pharmacokinetic Enhancers in HIV Therapeutics // Clin. Pharmacokinet. 2014; 53: 865–872.
  6. Renjifo B., van Wyk J., Salem A.H., Bow D., Ng J., Norton M. Pharmacokinetic Enhancement in HIV Antiretroviral Therapy: A Comparison of Ritonavir and Cobicistat // AIDS Rev. 2015; 17: 37–46.
  7. Tseng A., Hughes C.A., Wu J., Seet J., Phillips E.J. Cobicistat Versus Ritonavir: Similar Pharmacokinetic Enhancers but Some Important Differences // Ann. Pharmacother. 2017; 51: 1008–1022.
  8. Xu L., Desai M.C. Cobicistat and Ritonavir as Pharmacoenhancers for Antiviral Drugs. In Successful Strategies for the Discovery of Antiviral Drugs // The Royal Society of Chemistry: London, UK, 2013; pp. 451–481.
  9. Lepist E.-I., Phan T.K., Roy A., Tong L., MacLennan K., Murray B., Ray A.S. Cobicistat Boosts the Intestinal Absorption of Transport Substrates, Including HIV Protease Inhibitors and Gs-7340, in Vitro // Antimicrob. Agents Chemother. 2012; 56: 5409–5413.
  10. Larson K. B. et al. Pharmacokinetic enhancers in HIV therapeutics //Clinical pharmacokinetics. 2014; 53 (10): 865-872.
  11. Hussaini T. Paritaprevir/Ritonavir-Ombitasvir and Dasabuvir, the 3d Regimen for the Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection: A Concise Review // Hepat. Med. 2016; 8: 61–68.
  12. Keating G. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir: A Review in Chronic HCV Genotype 4 Infection // Drugs. 2016; 76: 1203–1211.

2499 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Facebook Twitter Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.