18+

Таблетки для Прометея

Таблетки для Прометея

Таблетки для Прометея

Нарушение функции печени как фактор риска развития нежелательных реакций — подробный разбор с перечислением препаратов

Нарушение печёночной функции — это состояние, кардинально влияющие на качество фармакотерапии и процесса лечения в целом. Его проявления варьируют от длительного бессимптомного течения до развития острой печёночной недостаточности, требующей оказания неотложной помощи. Российские учёные Остроумова О. Д. и Переверзев А. П. провели анализ и систематизацию зарубежных и отечественных источников по данному вопросу. Результаты их работы изложены в объёмной публикации «Нарушение печёночной функции как фактор риска развития нежелательных реакций». Мы предоставляем нашим читателям обзор этого научного труда. Его цель — информирование врачей, провизоров и фармацевтов о потенциальных рисках медикаментозной терапии, возникающих у пациентов с нарушением функции печени из‑за изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, а также о современных подходах к выбору и расчёту дозировки ЛС. Материал получился достаточно объёмным — при необходимости вы можете кликнуть на гиперссылку и перейти к другой части статьи, чтобы не тратить время на пролистывание.

Введение

Факторы, способствующие нарушению печёночной функции, весьма разнообразны. По данным исследования [1], проведённого в США с 1998 по 2008 гг., ведущими причинами нарушения функции печени являются:

  • передозировка парацетамола (46 %);
  • идиопатическое поражение функции печени (14 %);
  • прочие ЛС (11 %);
  • вирусный гепатит В (7 %);
  • прочие инфекционные и неинфекционные болезни, вызывающие поражение печени (7 %);
  • аутоиммунный гепатит (5 %);
  • ишемический гепатит или инфаркт печени (4 %);
  • вирусный гепатит А (3 %);
  • болезнь Вильсона (2 %).

В работе французского исследователя P. Ichai и соавторов [2] показано, что с 1986 по 2006 гг. главными причинами нарушения функции печени были:

  • вирусный гепатит В (29 %);
  • ЛС кроме парацетамола (21 %);
  • болезни, протекающие с поражением печени, не считая вирусных гепатитов А и В (21 %);
  • идиопатическое нарушение функции печени (18 %);
  • приём парацетамола (7 %);
  • вирусный гепатит А (5 %).

Третье подобное исследование [3] было проведено B. Brandsaeter и соавторами в Скандинавских странах. В нем основными причинами нарушения функции печени были признаны:

  • идиопатическое поражение (43 %);
  • заболевания, протекающие с поражением печени за исключением вирусных гепатитов А и В (21 %);
  • приём парацетамола (17 %);
  • ЛС помимо парацетамола (10 %);
  • вирусный гепатит В (8 %);
  • вирусный гепатит А (2 %).

Таким образом, ведущими причинами нарушения печёночной функции являются инфекционные и неинфекционные заболевания, а также приём ЛС.

Из-за высокой смертности (до 85 %) пациентов с нарушением функции печени необходимо проведение комплексной терапии как для лечения основной патологии, так и для воздействия на сопутствующие заболевания, ставшие причиной вторичного поражения печёночных клеток [4].

Для подбора лекарственной терапии и оценки функционального состояния печени используется шкала Чайлда-Пью (табл. 1) [5, 6].

hepatic-1.png

Однако её возможности ограничены. С помощью шкалы нельзя оценить способность печени к метаболизму и выведению отдельных ЛС или их комбинаций. Есть необходимость в разработке более усовершенствованных методов оценки функции печени.

Фармакодинамические и фармакокинетические изменения ЛС у пациентов с нарушением функции печени

Печень занимает ведущую роль в фармакокинетике ЛС. При недостаточности её функции снижается клиренс и элиминация препаратов, а также их связывание с белками плазмы крови, из‑за чего нарушается транспорт и выведение ЛС.

Для лечения портальной гипертензии у пациентов с циррозом печени часто проводится порто-системное шунтирование. Эта манипуляция способствует уменьшению пресистемной элиминации ЛС и улучшению их абсорбции.

В печени проходят основные процессы метаболизма лекарственных препаратов. Нарушение функции этого органа изменяет активность ферментов цитохрома Р450 (CYP450).

Нередко при циррозе печени встречается такая коморбидная патология, как нарушение почечной функции, что делает необходимым коррекцию дозы медикаментов. Помимо этого, у пациентов с циррозом изменяется фармакокинетика ЛС, например, уменьшается эффективность β-адреноблокаторов (β-АБ), диуретиков, опиатов и др.

Влияние нарушения печёночной функции на фармакокинетику ЛС

При печёночной недостаточности нарушаются все фармакокинетические процессы: абсорбция, распределение, метаболизм, элиминация. Разберём каждый из них более подробно.

Абсорбция

Патология печени нередко сопровождается расстройством функции пищеварительного тракта, например, увеличением проницаемости стенки кишечника. Это способствует появлению энцефалопатии и других осложнений, особенно у пациентов с циррозом [7, 8].

Вышеназванная особенность не является ведущей в корреляции абсорбции ЛС. Изменения биодоступности лекарственных средств, вводимых перорально, возникают из‑за снижения пресистемного метаболизма [9].

При циррозе печени уменьшается активность группы изоферментов CYР450, участвующих в метаболизме ЛС (таких, как хлорметиазол, карведилол, лабеталол, метопролол, мидазолам, морфин, нифедипин). Это ведёт к повышению их биодоступности при пероральном приёме [10].

В исследовании P. Pentikäinen и соавторов продемонстрировано, что при циррозе печени биодоступность хлорметиазола повышается более, чем в 10 раз [11].

Улучшения биодоступности ЛС вместе со снижением клиренса приводит к необходимости понижать их дозу. Так, приём карведилола при циррозе начинают с 1/5 от обычной дозы с дальнейшей титрацией [12].

Как уже упоминалось, при циррозе печени часто проводят портосистемное шунтирование (TIPS — transjugular intrahepatic porto-systemic shunt). Операция способствует коррекции портальной гипертензии и признаков асцита, снижению риска развития кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода.

Постановка шунтов уменьшает метаболизм ЛС и повышает их биодоступность за счёт снижения печёночного кровотока. N. Chalasani и соавторы продемонстрировали, что биодоступность мидазолама при пероральном приёме повышена у пациентов с циррозом печени, имеющих в анамнезе TIPS (0,76±0,20), по сравнению с контрольной группой пациентов с патологией печени без операции (0,27±0,14) и здоровыми людьми (0,30±0,10) [13].

После употребления мидазолам подвергается пресистемному метаболизму изоферментом CYP3A в стенке кишечника и печени. Метаболизм в кишечной стенке является ведущим фактором, определяющим биодоступность препарата при приёме внутрь [14].

Значительное уменьшение метаболизма ЛС у пациентов с циррозом печени после шунтирования было связано со снижением активности CYP3A в кишечнике. Таким образом пациенты с циррозом печени, перенёсшие TIPS, являются группой риска по передозировке и развитию нежелательных реакций (НР) и нуждаются в коррекции дозы ЛС [9].

Иногда у пациентов с нарушением печёночной функции биодоступность ЛС не растёт, а падает. Например, у пациентов с холестазом снижается всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). Это может вызвать развитие дефицит-ассоциированных состояний [15].

Распределение

Установлено, что терапевтический эффект оказывает та часть ЛС, которая находится в свободном, не связанном с белками плазмы крови, состоянии [16]. Изменение степени связывания ЛС с альбуминами при циррозе является фактором, определяющим эффективность и безопасность медикаментозного лечения.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени фракция ЛС, не связанная с белками плазмы крови, оказывается выше, чем у здоровых лиц. Это происходит из‑за снижения синтеза и структурных изменений альбумина, α1‑кислого гликопротеина, а также из‑за накопления продуктов обмена веществ (билирубина), препятствующих связыванию ЛС с белками плазмы [16, 17].

Всё это приводит к увеличению объёма распределения некоторых ЛС (преимущественно водорастворимых). Так, пациентам с асцитом требуется назначение больших нагрузочных доз аминогликозида. Объём распределения цефодизима у пациентов с циррозом печени в 3 раза больше, чем у здоровых лиц [15, 18].

Примечательно, что увеличение объёма распределения больше характерно для пациентов с хронической, а не острой патологией печени [17].

В своей работе R. Williams и соавторы изучали особенности метаболизма напроксена у пациентов с циррозом печени [19]. Выяснилось, что свободная фракция препарата, не связанная с белками плазмы крови, увеличивалась в 2–4 раза по сравнению со здоровыми людьми наряду со снижением связанной фракции.

Такая особенность привела к выраженному (на 60 %) снижению соотношения «клиренс свободной фракции/биодоступность напроксена (Clunbound/F)», а также к увеличению объёма распределения ЛС [19].

Элиминация

Метаболизм

У пациентов с хронической патологией печени изменяется метаболизм (в основном ферментов I фазы и реже ферментов II фазы) ЛС из‑за нарушения кровотока и ишемии гепатоцитов [20–22]. Степень таких изменений пропорциональна степени нарушения печёночной функции [23–27].

Так, в исследованиях A. Adedoyin и соавторов [28], R. Branch и соавторов [29] было продемонстрировано, что у пациентов с хронической патологией печени лёгкой и средней степени тяжести клиренс S-мефенитоина существенно снижался (до 20 %), а клиренс дебризохина не изменялся по отношению к исходным данным [28, 29].

Метаболизм S-мефенитоина осуществляется при помощи CYP2C19, а дебризохин метаболизируется с участием CYP2D6. На основании этого можно предполагать, что у исследуемых пациентов изменение активности CYP2C19 было более выраженно, чем CYP2D6.

В исследовании R. Frye и соавторов [30] для определения изменений активности изоферментов CYP450 пациентам с патологией печени и здоровым лицам давали для приёма внутрь комбинацию ЛС (кофеин, мефенитоин, дебризохин и хлорзоксазон), являющихся маркерами для изучения колебаний активности CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 соответственно.

Выявлено, что для ранней стадии болезней печени характерно снижение клиренса ЛС, метаболизирующихся CYP2C19, в то время как клиренс ЛС, метаболизирующихся CYP1A2, CYP2D6 и CYP2E1, менялся незначительно в сравнении с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Для терминальной стадии печёночных заболеваний, наоборот, характерно уменьшение клиренса ЛС, метаболизирующихся CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 [30].

Для реакций конъюгации (например, глюкоронирования) у пациентов с патологией печени изменения менее присущи в сравнении с реакциями, опосредованными CYP450 [31–33].

Такая закономерность была показана в исследованиях бензодиазепинов: клиренс оксазепама, лоразепама и темазепама, элиминирующихся с помощью глюкуронизации, не понижался у пациентов с циррозом печени, тогда как клиренс диазепама и мидазолама, метаболизирующихся с помощью изоферментов I фазы, существенно снижался [32, 34–38].

Достоверная причина подобных изменений не определена. Это может быть связано с активацией фермента уридин-5‑дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ, Uridine 5’ — diphospho-glucuronosyltransferase — UGT) [32], или с увеличением его активности в оставшихся жизнеспособных гепатоцитах [39], или с повышением внепеченочной глюкуронизации [38, 40] у пациентов с нарушением печёночной функции.

В более поздних работах продемонстрировано снижение глюкоронизации ряда ЛС (морфин, дифлунизал, лорметазепам, оксазепам, ламотриджин, зидовудин и микофенолата мофетил) у пациентов на поздних стадиях цирроза печени [41–47].

Скорее всего в более ранние исследования попали пациенты с лёгкой и умеренной степенью нарушения печёночной функции [32]. Не исключено также, что патология печени по‑разному действует на активность различных форм УДФ-ГТ, как это было представлено для изоферментов CYP450 [25].

Congiu и соавторы изучали изменение уровней матричной РНК разных изоформ УДФ-ГТ в гистологических срезах печени пациентов с фиброзом разной степени выраженности [48].

Авторы не отметили уменьшения матричной РНК УДФ-ГТ или его отдельных изоформ, однако выявили наличие потенциальной возможности уменьшения глюкуронизации ЛС в печени при наличии в ней активного воспаления [48].

Экскреция

Экскреция с жёлчью

Снижение клиренса ЛС из‑за нарушения их экскреции с жёлчью часто встречается у пациентов с холестазом [49]. Причина этого может быть, как внепеченочной (холелитиаз, склерозирующий холангит, рак желчевыводящих путей или поджелудочной железы), так и внутрипеченочной (функциональные нарушения секреторной функции печени).

Ряд исследований [50–55] показал, что у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей нарушена экскреция с жёлчью некоторых антибиотиков (ампициллина, пиперациллина, цефалоспоринов, клиндамицина, ципрофлоксацина). Это может привести к их чрезмерному накоплению и повышению рисков развития НР.

Помимо этого, закупорка желчевыводящих путей может вызвать уменьшение метаболического клиренса ЛС из‑за повреждения клеток печени.

J. George и соавторы [23] в своей работе продемонстрировали уменьшение активности нескольких CYP (например, CYP2C и CYP2E1) в гистологических срезах печени, взятых у пациентов с терминальной стадией цирроза с холестазом и без него. Активность CYP3A снижалась только у пациентов без холестаза [23].

Почечная экскреция

Прогрессирующая почечная недостаточность (ПН), развивающаяся у пациентов с хронической печёночной патологией, известна под названием гепаторенальный синдром.

Такое заключение ставится, когда отсутствуют клинические, лабораторные, анатомические признаки других причин развития ПН. При этом снижается почечная экскреция некоторых ЛС: диуретиков (фуросемид, буметанид), антагонистов Н2‑рецепторов (циметидин, ранитидин), леветирацетама и других [56–61].

G. Granneman и соавторы [61] в своей работе продемонстрировали, что у пациентов с циррозом печени и нарушением функции почек почечный клиренс темафлоксацина снижался более чем наполовину (54 %).

Полученные результаты говорят о том, что у пациентов с нарушенной печёночной функцией следует проводить коррекцию дозы ЛС, выводимых не только печенью, но и почками.

Приводимая О. Д. Остроумовой и А. П. Переверзевым Таблица демонстрирует примеры изменения фармакокинетических параметров ЛС у пациентов с нарушением функции печени.

hepatic-2.png

Фармакодинамические изменения ЛС у пациентов с нарушением печёночной функции

У пациентов с патологией печени, помимо изменения фармакокинетики, меняется ещё и фармакодинамика ЛС. Это может происходить из‑за нарушения связывания с рецепторами или изменения внутренней активности медикаментов (связавшись с рецептором, разные ЛС демонстрируют разную способность вызывать эффект, т. е. внутреннюю активность).

Наиболее яркие фармакодинамические изменения у пациентов с циррозом печени отмечаются при приёме β-адреноблокаторов (пропранолола, метипранолола), диуретиков (фуросемида, триамтерена, торасемида, буметамида), опиоидных анальгетиков, анксиолитиков и седативных средств [9].

Например, у пациентов с циррозом печени, в сравнении с пациентами без патологии печени, отмечалось снижение терапевтической эффективности β-адреноблоктаоров, диуретиков и увеличение терапевтической эффективности, потенциального риска развития НР и лекарственноиндуцированных заболеваний при приёме анальгетиков, анксиолитиков и седативных средств [9, 57, 62–66].

Уменьшение терапевтической эффективности β-адреноблокаторов у пациентов с циррозом печени было обусловлено понижением плотности и чувствительности β-адренорецепторов в мононуклеарных клетках [62, 67], а уменьшение терапевтической эффективности диуретиков — снижением числа действующих нефронов [68].

У пациентов с циррозом печени повышена терапевтическая эффективность при приёме опиоидных анальгетиков, анксиолитиков и седативных средств. Это увеличивает риск развития печёночной энцефалопатии [69–71].

Точная этиология такого явления не известна. Предполагается, что способствовать усилению эффективности могут следующие факторы:

  • повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера;
  • увеличение тонуса γ-аминомаслянокислотно (ГАМК) — ергической системы;
  • рост числа ГАМК-рецепторов [72].

Примеры ЛС, требующих особого внимания при приёме пациентами с нарушением печёночной функции

ЛС с анальгетической активностью

По данным О. Д. Остроумовой и А. П. Переверзева, на сегодняшний день нет чётких рекомендаций по режиму дозирования и выбора анальгетиков у пациентов с патологией печени. Имеющиеся литературные данные об их безопасности и эффективности весьма ограничены.

Опиоиды

Группа наркотических анальгетиков, назначаемых пациентам с выраженным болевым синдромом.

Морфин

В ходе метаболизма образуется 2 промежуточных продукта: морфин-3‑глюкуронид (M3G) и морфин-6‑глюкуронид (M6G).

M6G — вещество с высокой анальгетической активностью, превышающей эффективность самого морфина. M3G не обладает анальгетическими свойствами, но вызывает такие нейротоксические НР, как спутанность сознания.

У пациентов с нарушенной печёночной функцией из‑за снижения клиренса и/или увеличения периода полувыведения возможна кумуляция морфина. Для предупреждения развития осложнений рекомендуется назначение меньших доз сначала с сохранением обычной кратности введения, а при прогрессировании заболевания — с увеличением интервалов между введениями [73–77].

Оксикодон

Метаболизм осуществляется с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 до 2 метаболитов, не обладающих анальгетической активностью.

При печёночной недостаточности происходит увеличение максимальной концентрации оксикодона на 40 %, а периода полувыведения этого препарата — до 4,6–24,4 ч (в среднем — 14 ч).

Для предупреждения развития НР у пациентов с печёночной недостаточностью снижают начальную дозу оксикодона до 30–50 % от стандартной [73–77].

Кодеин и меперидин

Оба ЛС не рекомендуются пациентам с печёночной недостаточностью.

Кодеин — пролекарство, которое метаболизируется в печени до морфина при помощи фермента CYP2D6. При нарушении печёночной функции этот процесс нарушается, поэтому снижается эффективность контроля боли.

Меперидин превращается в печени в нормеперидин при помощи фермента CYP3A4. При патологии печени снижается клиренс ЛС и удлиняется его период полувыведения. Это повышает риск развития НР, включая судорожный синдром [73–77].

Гидроморфон и гидрокодон

Гидроморфон метаболизируется в печени с образованием продуктов, не обладающих анальгетическими свойствами, но имеющих нейротоксическое действие.

Гидрокодон — пролекарство. С помощью фермента CYP2D6 превращается до гидроморфона и других продуктов метаболизма. Применяется в сочетании с неопиоидами (парацетамолом) при болевом синдроме.

Пациентам с патологией печени начальные дозы каждого из этих ЛС уменьшают в 2 раза. При прогрессировании нарушения функции печени для предупреждения риска развития НР увеличивают интервал между введениями доз [73–77].

Фентанил

Метаболизм ЛС происходит при помощи фермента CYP3A4 [73, 75]. Исследования показали, что однократное введение препарата не приводило к существенным изменениям фармакокинетики, однако при применении более высоких доз и при повторном введении фентанила отмечалось увеличение периода полувыведения.

По мнению некоторых экспертов, фентанил является препаратом выбора среди опиоидов для купирования боли у пациентов с нарушением печёночной функции [73, 75].

Назначение слишком низких доз опиоидов из‑за боязни осложнений может привести к недостатку обезболивания и ухудшению состояния пациента. Именно поэтому упор делается на тщательный выбор анальгетического средства. Предпочтение следует отдавать препаратам короткого действия (фентанил). Начинать лечение нужно с низких доз с последующей титрацией. Терапию следует проводить под контролем биохимических маркеров функции печени (билирубин, трансаминазы, ПТВ) [78–83].

Парацетамол

Препарат является одним из наиболее популярных средств для купирования боли. Применяется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с опиоидами [79, 84].

У пациентов с нарушением функции печени снижается активность метаболизма и увеличивается период полувыведения парацетамола. Это повышает риск развития НР [84].

Метаболизм парацетамола осуществляется в печени с участием ферментов CYP2E1 и CYP450 до N-ацетил-пара-бензохинонимина (N-Acetyl-p-benzochinonimin, NAPQI). Этот продукт обладает гепатотоксичностью.

У здоровых лиц NAPQI конъюгирует с глутатионом, в результате чего его токсичность снижается. У пациентов с патологией печени уровень глутатиона снижен, соответственно увеличиваются риски токсического воздействия NAPQI [83].

Пациентам с печёночной недостаточностью не рекомендовано назначение парацетамола из‑за увеличения периода его полувыведения. В крайнем случае максимальная суточная доза не должна превышать 2 г [79].

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Основная часть НПВС метаболизируется в печени с образованием промежуточных продуктов, обладающих гепатотоксичностью [79, 82, 85].

Чётких рекомендаций по выбору и коррекции дозы НПВС у пациентов с патологией печени нет. Важно не забывать, что хроническая недостаточность печени часто сопровождается нарушением почечной функции, что может способствовать ещё большей аккумуляции НПВС в крови и увеличению токсичности.

При варикозном расширении вен пищевода повышенное содержание НПВС повышает риск развития кровотечения [81].

Как отмечают О. Д. Остроумова и А. П. Переверзев, при назначении НПВС пациентам с патологией печени нужно быть крайне осторожными. Важно наблюдать за пациентом, проводить контроль АД, уровня гемоглобина, гематокрита и количества тромбоцитов [79, 81, 82, 84].

Седативные ЛС

Качественная седация лежит в основе лечения и ухода за тяжелобольными пациентами. Для этой цели часто используют пропофол и бензодиазепины.

У пациентов с патологией печени не происходит существенного изменения метаболизма пропофола. Отмечается замедление его выведения у пациентов в тяжёлом состоянии, но необходимости в коррекции дозы чаще всего не возникает [79].

Бензодиазепины

Группа препаратов, изменение метаболизма которых отличается в зависимости от конкретного ЛС.

Снижение интенсивности метаболизма мидазолама у пациентов с нарушением печёночной функции приводит к кумуляции этого препарата и росту риска развития НР [82].

Диазепам у пациентов с циррозом печени метаболизируется медленнее, продукты метаболизма скапливаются в крови, период полувыведения увеличивается. Это приводит к усилению седативного эффекта и нарастанию признаков энцефалопатии. Пациентам с патологией печени рекомендуется применять более низкие дозы этого препарата [81–83].

Препаратом выбора у пациентов с недостаточностью функции печени является лорезепам, так как его метаболизм в таком случае мало меняется.

Антибиотики

При печёночной недостаточности снижается фракция препаратов, связанная с белками, повышается свободная фракция. Увеличивается период полувыведения. Всё это ведёт к увеличению риска развития НР [85, 86, 87].

Помимо этого, сложно предугадать эффективность антибиотикотерапии из‑за колебания концентрации ЛС в сыворотке крови. Это относится к ванкомицину и аминогликозидам (тобрамицин, гентамицин и амикацин) [85].

При асците увеличивается риск аккумуляции антибиотиков. Для предупреждения НР при этой патологии рекомендуется назначение больших доз ЛС с увеличением интервалов между введениями.

Должно проводиться наблюдение за состоянием пациента, в том числе контроль почечной функции (диурез и уровень креатинина в сыворотке крови), динамики асцита и уровня биохимических маркеров, отражающих печёночную функцию.

Антикоагулянты (гепарин, эноксапарин, варфарин, аргатробан и др.)

Препараты данной группы часто назначают пациентам, получающим лечение после интенсивной терапии, для профилактики и лечения тромботических осложнений.

Метаболизм различных представителей антикоагулянтов при патологии печени меняется в разной степени [88–91].

Для контроля безопасности и эффективности этой группы препаратов у пациентов с печёночной недостаточностью рекомендуется определять в динамике следующие лабораторные показатели: уровень фактора Ха в сыворотке крови, ПТВ, число тромбоцитов и уровень гемоглобина [88–91].

Варфарин под влиянием изоферментов CYP450 метаболизируется в печени. Для него характерен высокий уровень связи с альбумином сыворотки крови. При нарушении печёночной функции снижается скорость метаболизма варфарина, что может стать причиной снижения его эффективности.

В то же время, при расстройстве функции печени снижается число тромбоцитов и нарушается синтез витамин-К-зависимых факторов свёртывания крови, что приводит к повышению риска кровотечения.

Вместе это благоприятствует лабильности международного нормализованного отношения у пациентов с нарушением печёночной функции.

Прямые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан)

Противопоказания к приёму:

  • состояния, сопровождающиеся повышенным риском кровотечений (язва ЖКТ, варикозное расширение вен пищевода);
  • нарушение печёночной функции;
  • патология печени, которая может повлиять на выживаемость (дабигатран) или сопровождается коагулопатией (ривароксабан), нарушениями в свёртывающей системе крови (апиксабан).

С осторожностью эту группу ЛС назначают при нарушении функции почек, которое нередко встречается у пациентов с печёночной недостаточностью.

Противопоказанием к приёму дабигатрана является уровень клиренса креатинина <30 мл/мин, а к приёму апиксабана и ривароксабана <15 мл/мин [92].

Пациентам с гепарининдуцированной тромбоцитопенией назначают антикоагулянт аргатробан (препарат не зарегистрирован в нашей стране) [91], представляющий собой прямой ингибитор тромбина.

При печёночной недостаточности метаболизм и выведение ЛС нарушается, что ведёт к увеличению риска развития кровотечений. В связи с этим рекомендовано начинать инфузию аргатробана с более низкой дозы, проводить её под контролем активированного частичного тромбопластинового времени и в случае необходимости корректировать дозу [91].

В таблице 3 О. Д. Остроумова и А. П. Переверзев дают рекомендации по подбору дозирования ЛС при нарушении печёночной функции.

hepatic-3.png

Источники

  1. Lee WM, Squires RH Jr, Nyberg SL, et al. Acute liver failure: Summary of a workshop. Hepatology. 2008;47(4):1401-15. DOI:10.1002/hep.22177
  2. Ichai P, Faria L, Saliba F, et al. Improvement of survival in fulminant hepatitis in the recent years. Hepatology. 2006;44(Suppl. 4):371A.
  3. Brandsaeter B, Höckerstedt K, Friman S, et al. Fulminant hepatic failure: outcome after listing for highly urgent liver transplantation – 12 years experience in the nordic countries. Liver Transpl. 2002;8(11):1055-62. DOI:10.1053/jlts.2002.35556
  4. Ichai P, Samuel D. Epidemiology of liver failure. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011;35(10):610-7. DOI:10.1016/j.clinre.2011.03.010
  5. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. Major Probl Clin Surg. 1964;1:1-85.
  6. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973;60(8):646-9. DOI:10.1002/bjs.1800600817
  7. Quigley EM. Gastrointestinal dysfunction in liver disease and portal hypertension. Gut-liver interactions revisited. Dig Dis Sci. 1996;41(3):557-61. DOI:10.1007/BF02282341
  8. Zuckerman MJ, Menzies IS, Ho H, et al. Assessment of intestinal permeability and absorption in cirrhotic patients with ascites using combined sugar probes. Dig Dis Sci. 2004;49(4):621-6. DOI:10.1023/b:ddas.0000026307.56909.21
  9. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(12):1147-61. DOI:10.1007/s00228-008-0553-z
  10. Blaschke TF, Rubin PC. Hepatic first-pass metabolism in liver disease. Clin Pharmacokinet. 1979;4(6):423-32. DOI:10.2165/00003088-197904060-00002
  11. 11. Pentikäinen PJ, Neuvonen PJ, Jostell KG. Pharmacokinetics of chlormethiazole in healthy volunteers and patients with cirrhosis of the liver. Eur J Clin Pharmacol. 1980;17(4):275-84. DOI:10.1007/BF00625801
  12. 12. Neugebauer G, Gabor M, Reiff K. Disposition of carvedilol enantiomers in patients with liver cirrhosis: evidence for disappearance of stereoselective first-pass extraction. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;19(Suppl. 1):S142-6. DOI:10.1097/00005344-199219001-00028
  13. 13. Chalasani N, Gorski JC, Patel NH, et al. Hepatic and intestinal cytochrome P450 3A activity in cirrhosis: effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology. 2001;34(6):1103-8. DOI:10.1053/jhep.2001.29306
  14. 14. Gorski JC, Jones DR, Haehner-Daniels BD, et al. The contribution of intestinal and hepatic CYP3A to the interaction between midazolam and clarithromycin. Clin Pharmacol Ther. 1998;64(2):133-43. DOI:10.1016/S0009-9236(98)90146-1
  15. 15. Wilcock A, Charlesworth S, Prentice W, et al. Prescribing in Chronic Severe Hepatic Impairment. J Pain Symptom Manage. 2019;58(3):515-37. DOI:10.1016/j.jpainsymman.2019.04.034
  16. 16. MacKichan JJ. Influence of protein binding and use of unbound (free) drug concentrations. In: Applied pharmacokinetics & pharmacodynamics – principles of therapeutic drug monitoring. Ed. ME Burton, LM Shaw, JJ Schentag, WE Evans. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006; p. 82-120
  17. Blaschke TF. Protein binding and kinetics of drugs in liver diseases. Clin Pharmacokinet. 1977;2(1):32-44. DOI:10.2165/00003088-197702010-00003
  18. El Touny M, el Guinaidy M, Abdel Bary M, et al. Pharmacokinetics of cefodizime in patients with liver cirrhosis and ascites. Chemotherapy. 1992;38(4):201-5. DOI:10.1159/000239001
  19. Williams RL, Upton RA, Cello JP, et al. Naproxen disposition in patients with alcoholic cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol. 1984;27(3):291-6. DOI:10.1007/BF00542162
  20. Morgan DJ, McLean AJ. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. An update. Clin Pharmacokinet. 1995;29(5):370-91. DOI:10.2165/00003088-199529050-00005
  21. Reichen J. The Role of the Sinusoidal Endothelium in Liver Function. News Physiol Sci. 1999;14:117-21. DOI:10.1152/physiologyonline.1999.14.3.117
  22. Morgan DJ, McLean AJ. Therapeutic implications of impaired hepatic oxygen diffusion in chronic liver disease. Hepatology. 1991;14(6):1280-2
  23. George J, Murray M, Byth K, Farrell GC. Differential alterations of cytochrome P450 proteins in livers from patients with severe chronic liver disease. Hepatology. 1995;21(1):120-8
  24. George J, Liddle C, Murray M, et al. Pre-translational regulation of cytochrome P450 genes is responsible for disease-specific changes of individual P450 enzymes among patients with cirrhosis. Biochem Pharmacol. 1995;49(7):873-81. DOI:10.1016/0006-2952(94)00515-n
  25. Furlan V, Demirdjian S, Bourdon O, et al. Glucuronidation of drugs by hepatic microsomes derived from healthy and cirrhotic human livers. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(2):1169-75
  26. Villeneuve JP, Pichette V. Cytochrome P450 and liver diseases. Curr Drug Metab. 2004;5(3):273-82. DOI:10.2174/1389200043335531
  27. Elbekai RH, Korashy HM, El-Kadi AO. The effect of liver cirrhosis on the regulation and expression of drug metabolizing enzymes. Curr Drug Metab. 2004;5(2):157-67. DOI:10.2174/1389200043489054
  28. Adedoyin A, Arns PA, Richards WO, et al. Selective effect of liver disease on the activities of specific metabolizing enzymes: investigation of cytochromes P450 2C19 and 2D6. Clin Pharmacol Ther. 1998;64(1):8-17. DOI:10.1016/S0009-9236(98)90017-0
  29. Branch RA. Drugs in liver disease. Clin Pharmacol Ther. 1998;64(4):462-5. DOI:10.1016/S0009-9236(98)90077-7
  30. Frye RF, Zgheib NK, Matzke GR, et al. Liver disease selectively modulates cytochrome P450-mediated metabolism. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(3):235-45. DOI:10.1016/j.clpt.2006.05.006
  31. Wang H, Liao ZX, Chen M, Hu XL. Effects of hepatic fibrosis on ofloxacin pharmacokinetics in rats. Pharmacol Res. 2006;53(1):28-34. DOI:10.1016/j.phrs.2005.08.005
  32. Hoyumpa AM, Schenker S. Is glucuronidation truly preserved in patients with liver disease? Hepatology. 1991;13(4):786-95
  33. Levy M, Caraco Y, Geisslinger G. Drug acetylation in liver disease. Clin Pharmacokinet. 1998;34(3):219-26. DOI:10.2165/00003088-199834030-00004
  34. Pentikäinen PJ, Välisalmi L, Himberg JJ, Crevoisier C. Pharmacokinetics of midazolam following intravenous and oral administration in patients with chronic liver disease and in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 1989;29(3):272-7. DOI:10.1002/j.1552-4604.1989.tb03327.x
  35. Shull HJ, Wilkinson GR, Johnson R, Schenker S. Normal disposition of oxazepam in acute viral hepatitis and cirrhosis. Ann Intern Med. 1976;84(4):420-5. DOI:10.7326/0003-4819-84-4-420
  36. Kraus JW, Desmond PV, Marshall JP, et al. Effects of aging and liver disease on disposition of lorazepam. Clin Pharmacol Ther. 1978;24(4):411-9. DOI:10.1002/cpt1978244411
  37. Ghabrial H, Desmond PV, Watson KJ, et al. The effects of age and chronic liver disease on the elimination of temazepam. Eur J Clin Pharmacol. 1986;30(1):93-7. DOI:10.1007/BF00614203
  38. Klotz U, Antonin KH, Brügel H, Bieck PR. Disposition of diazepam and its major metabolite desmethyldiazepam in patients with liver disease. Clin Pharmacol Ther. 1977;21(4):430-6. DOI:10.1002/cpt1977214430
  39. Debinski HS, Lee CS, Danks JA, et al. Localization of uridine 5'-diphosphate-glucuronosyltransferase in human liver injury. Gastroenterology. 1995;108(5):1464-9. DOI:10.1016/0016-5085(95)90695-9
  40. Mazoit JX, Sandouk P, Scherrmann JM, Roche A. Extrahepatic metabolism of morphine occurs in humans. Clin Pharmacol Ther. 1990;48(6):613-8. DOI:10.1038/clpt.1990.203
  41. Macdonald JI, Wallace SM, Mahachai V, Verbeeck RK. Both phenolic and acyl glucuronidation pathways of diflunisal are impaired in liver cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol. 1992;42(5):471-4. DOI:10.1007/BF00314852
  42. Hildebrand M, Hellstern A, Hümpel M, et al. Plasma levels and urinary excretion of lormetazepam in patients with liver cirrhosis and in healthy volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1990;15(1):19-26. DOI:10.1007/BF03190123
  43. Sonne J, Andreasen PB, Loft S, et al. Glucuronidation of oxazepam is not spared in patients with hepatic encephalopathy. Hepatology. 1990;11(6):951-6. DOI:10.1002/hep.1840110607
  44. Marcellin P, de Bony F, Garret C, et al. Influence of cirrhosis on lamotrigine pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol. 2001;51(5):410-4. DOI:10.1046/j.1365-2125.2001.01389.x
  45. Taburet AM, Naveau S, Zorza G, et al. Pharmacokinetics of zidovudine in patients with liver cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1990;47(6):731-9. DOI:10.1038/clpt.1990.101
  46. Parker G, Bullingham R, Kamm B, Hale M. Pharmacokinetics of oral mycophenolate mofetil in volunteer subjects with varying degrees of hepatic oxidative impairment. J Clin Pharmacol. 1996;36(4):332-44. DOI:10.1002/j.1552-4604.1996.tb04209.x
  47. Crotty B, Watson KJ, Desmond PV, et al. Hepatic extraction of morphine is impaired in cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol. 1989;36(5):501-6. DOI:10.1007/BF00558076
  48. Congiu M, Mashford ML, Slavin JL, Desmond PV. UDP glucuronosyltransferase mRNA levels in human liver disease. Drug Metab Dispos. 2002;30(2):129-34. DOI:10.1124/dmd.30.2.129
  49. Klaassen CD, Watkins JB 3rd. Mechanisms of bile formation, hepatic uptake, and biliary excretion. Pharmacol Rev. 1984;36(1):1-67
  50. Mortimer PR, Mackie DB, Haynes S. Ampicillin levels in human bile in the presence of biliary tract disease. Br Med J. 1969;3(5662):88-9. DOI:10.1136/bmj.3.5662.88
  51. Sales JE, Sutcliffe M, O'Grady F. Cephalexin levels in human bile in presence of biliary tract disease. Br Med J. 1972;3(5824):441-3. DOI:10.1136/bmj.3.5824.441
  52. Brown RB, Martyak SN, Barza M, et al. Penetration of clindamycin phosphate into the abnormal human biliary tract. Ann Intern Med. 1976;84(2):168-70. DOI:10.7326/0003-4819-84-2-168
  53. Leung JW, Chan RC, Cheung SW, et al. The effect of obstruction on the biliary excretion of cefoperazone and ceftazidime. J Antimicrob Chemother. 1990;25(3):399-406. DOI:10.1093/jac/25.3.399
  54. Van Delden OM, van Leeuwen DJ, Jansen PL, et al. Biliary excretion of ceftriaxone into non-stagnant and stagnant bile. J Antimicrob Chemother. 1994;33(1):193-4. DOI:10.1093/jac/33.1.193
  55. Van den Hazel SJ, de Vries XH, Speelman P, et al. Biliary excretion of ciprofloxacin and piperacillin in the obstructed biliary tract. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40(11):2658-60. DOI:10.1128/AAC.40.11.2658
  56. González G, Arancibia A, Rivas MI, et al. Pharmacokinetics of furosemide in patients with hepatic cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol. 1982;22(4):315-20. DOI:10.1007/BF00548399
  57. Marcantonio LA, Auld WH, Murdoch WR, et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of the diuretic bumetanide in hepatic and renal disease. Br J Clin Pharmacol. 1983;15(2):245-52. DOI:10.1111/j.1365-2125.1983.tb01493.x
  58. Cello JP, Oie S. Cimetidine disposition in patients with Laennec's cirrhosis during multiple dosing therapy. Eur J Clin Pharmacol. 1983;25(2):223-9. DOI:10.1007/BF00543795
  59. Smith IL, Ziemniak JA, Bernhard H, et al. Ranitidine disposition and systemic availability in hepatic cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1984;35(4):487-94. DOI:10.1038/clpt.1984.65
  60. Brockmöller J, Thomsen T, Wittstock M, et al. Pharmacokinetics of levetiracetam in patients with moderate to severe liver cirrhosis (Child-Pugh classes A, B, and C): characterization by dynamic liver function tests. Clin Pharmacol Ther. 2005;77(6):529-41. DOI:10.1016/j.clpt.2005.02.003
  61. Granneman GR, Mahr G, Locke C, et al. Pharmacokinetics of temafloxacin in patients with liver impairment. Clin Pharmacokinet. 1992;22(Suppl. 1):24-32. DOI:10.2165/00003088-199200221-00006
  62. Caujolle B, Ballet F, Poupon R. Relationship among beta-adrenergic blockade, propranolol concentration, and liver function in patients with cirrhosis. Scand J Gastroenterol. 1988;23(8):925-30. DOI:10.3109/00365528809090148
  63. Ramond MJ, Comoy E, Lebrec D. Alterations in isoprenaline sensitivity in patients with cirrhosis: evidence of abnormality of the sympathetic nervous activity. Br J Clin Pharmacol. 1986;21(2):191-6. DOI:10.1111/j.1365-2125.1986.tb05174.x
  64. Dao MT, Villeneuve JP. Kinetics and dynamics of triamterene at steady-state in patients with cirrhosis. Clin Invest Med. 1988;11(1):6-9
  65. Villeneuve JP, Rocheleau F, Raymond G. Triamterene kinetics and dynamics in cirrhosis. Clin Phar macol Ther. 1984;35(6):831-7. DOI:10.1038/clpt.1984.121
  66. Gentilini P, La Villa G, Marra F, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of torase mide and furosemide in patients with diuretic resistant ascites. J Hepatol. 1996;25(4):481-90. DOI:10.1016/s0168-8278(96)80207-8
  67. Gerbes AL, Remien J, Jüngst D, et al. Evidence for down-regulation of beta-2-adrenoceptors in cirrhotic patients with severe ascites. Lancet. 1986;1(8495):1409-11. DOI:10.1016/s0140-6736(86)91556-4
  68. Villeneuve JP, Verbeeck RK, Wilkinson GR, Branch RA. Furosemide kinetics and dynamics in patients with cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1986;40(1):14-20. DOI:10.1038/clpt.1986.132
  69. Bakti G, Fisch HU, Karlaganis G, et al. Mechanism of the excessive sedative response of cirrhotics to benzodiazepines: model experiments with triazolam. Hepatology. 1987;7(4):629-38. DOI:10.1002/hep.1840070403
  70. MacGilchrist AJ, Birnie GG, Cook A, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of in travenous midazolam in patients with severe alcoholic cirrhosis. Gut. 1986;27(2):190-5. DOI:10.1136/gut.27.2.190
  71. Davis M. Cholestasis and endogenous opioids: liver disease and exogenous opioid pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 2007;46(10):825-50. DOI:10.2165/00003088-200746100-00002
  72. Ahboucha S, Pomier-Layrargues G, Butterworth RF. Increased brain concentrations of endogenous (non-benzodiazepine) GABA-A receptor ligands in human hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2004;19(3-4):241-51. DOI:10.1023/b:mebr.0000043974.89820.22
  73. Rhee C, Broadbent AM. Palliation and liver failure: palliative medications dosage guidelines. J Palliat Med. 2007;10(3):677-85. DOI:10.1089/jpm.2006.0246
  74. Zichterman A. Opioid pharmacology and considerations in pain management. May 2007. US Pharmacist (Web). Available at: http://www.uspharmacist.com/continuing_education/ceviewtest/lessonid/105473/. Accessed: 19.09.2021
  75. Johnson SJ. Opioid safety in patients with renal or hepatic dysfunction. June 2007. Pain Treatment Topics (Web). Available at: http://pain-topics.org/pdf/Opioids-Renal-Hepatic- Dysfunction.pdf#-search="opioids and liver failure". Accessed: 19.09.2021
  76. Tegeder I, Lötsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in liver disease. Clin Pharmacokinet. 1999;37(1):17-40. DOI:10.2165/00003088-199937010-00002
  77. Diep U, Chudow M, Sunjic KM. Pharmacokinetic Changes in Liver Failure and Impact on Drug Therapy. AACN Adv Crit Care. 2017;28(2):93-101. DOI:10.4037/aacnacc2017948
  78. Colson JD. The pharmacology of sedation. Pain Physician. 2005;8(3):297-308
  79. Panzer O, Moitra V, Sladen RN. Pharmacology of sedative-analgesic agents: dexmedetomidine, remifentanil, ketamine, volatile anesthetics, and the role of peripheral Mu antagonists. Anesthesiol Clin. 2011;29(4):587-605, vii. DOI:10.1016/j.anclin.2011.09.002
  80. Olson JC, Wendon JA, Kramer DJ, et al. Intensive care of the patient with cirrhosis. Hepatology. 2011;54(5):1864-72. DOI:10.1002/hep.24622
  81. Williams RL, Blaschke TF, Meffin PJ, et al. Influence of viral hepatitis on the disposition of two compounds with high hepatic clearance: lidocaine and indocyanine green. Clin Pharmacol Ther. 1976;20(3):290-9. DOI:10.1002/cpt1976203290
  82. Power BM, Forbes AM, van Heerden PV, Ilett KF. Pharmacokinetics of drugs used in critically ill adults. Clin Pharmacokinet. 1998;34(1):25-56. DOI:10.2165/00003088-199834010-00002
  83. Bosilkovska M, Walder B, Besson M, et al. Analgesics in patients with hepatic impairment: pharmacology and clinical implications. Drugs. 2012;72(12):1645-69. DOI:10.2165/11635500-000000000-00000
  84. Andreasen PB, Hutters L. Paracetamol (acetaminophen) clearance in patients with cirrhosis of the liver. Acta Med Scand Suppl. 1979;624:99-105. DOI:10.1111/j.0954-6820.1979.tb00728.x
  85. Andreasen PB, Hutters L. Paracetamol (acetaminophen) clearance in patients with cirrhosis of the liver. Acta Med Scand Suppl. 1979;624:99-105. DOI:10.1111/j.0954-6820.1979.tb00728.x
  86. Oyaert M, Spriet I, Allegaert K, et al. Factors impacting unbound vancomycin concentrations in different patient populations. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):7073-9. DOI:10.1128/AAC.01185-15
  87. Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM. Aminoglycosides: activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(4):727-37. DOI:10.1128/AAC.43.4.727
  88. Kaminsky LS, Zhang ZY. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther. 1997;73(1):67-74. DOI:10.1016/s0163-7258(96)00140-4
  89. Graff J, Harder S. Anticoagulant therapy with the oral direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban and the thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with hepatic impairment. Clin Pharmacokinet. 2013;52(4):243-54. DOI:10.1007/s40262-013-0034-0
  90. Dasher K, Trotter JF. Intensive care unit management of liver-related coagulation disorders. Crit Care Clin. 2012;28(3):389-98, vi. DOI:10.1016/j.ccc.2012.04.006
  91. Williamson DR, Boulanger I, Tardif M, et al. Argatroban dosing in intensive care patients with acute renal failure and liver dysfunction. Pharmacotherapy. 2004;24(3):409-14. DOI:10.1592/phco.24.4.409.33168
  92. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 19.09.2021


Автор статьи
Светлана Маляева
Врач-терапевт
Медицинский журналист

3685 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.