Терапия коронавируса: новые аспекты

Некоторые исследования азиатских учёных показали, что лекарственные растения и лекарственные препараты (ЛП) на их основе могут использоваться для подавления различных вирусных инфекций, в том числе и вызванной вирусом SARS-CoV-2 [1–3]. С учётом этих сведений в ряде стран были разработаны официальные рекомендации по лечению COVID-19. Так, весной 2020 [4] использование растительных средств традиционной китайской медицины в сочетании с другими ЛП было официально разрешено в Поднебесной. Как правило, средства традиционной китайской медицины назначались пациентам совместно с противовирусными ЛП (такими, как ремдесивир и лопинавир) [4]. Позже выяснилось, что в сочетании с ЛП, применяемыми в терапии новой коронавирусной инфекции, могут развиваться различные взаимодействия, в том числе и нежелательные. Этим и другим вопросам посвящена работа российского исследователя А. А. Таубэ под названием «Аспекты безопасного применения лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья при COVID-19 // Реальная клиническая практика: данные и доказательства». Представляем вам обзор этой публикации — её выводы помогут повысить качество фармацевтического консультирования при отпуске препаратов в контексте терапии коронавируса.

Внимание! Этот обзор предназначен для фармацевтических специалистов и медицинских работников. Мы настоятельно рекомендуем при лечении коронавирусной инфекции ориентироваться только на официальные рекомендации Министерства здравоохранения РФ. Указанные в обзоре сведения, отличающиеся от официальных российских рекомендаций, носят исключительно ознакомительный характер и не являются инструкцией к действию, особенно в рамках самолечения!

Цель исследования

По данным автора исследования, его целью являлась систематизация и анализ данных по взаимодействию лекарственных растений с ЛП, используемыми в терапии COVID-19.

Материалы и методы

В работе были рассмотрены ЛП, рекомендованные к лечению COVID-19 на разных стадиях и разной степени тяжести. Механизм действия медикаментов также различался.

Была использована открытая информация о подтверждённых межлекарственных взаимодействиях с сайта международной базы данных Drugbank, а также материалы базы научных публикаций PubMed, российские и международные рекомендации по лечению коронавирусной инфекции.

Характеристика основных ЛП, применяемых для лечения COVID-19

Как отмечает автор работы, за период пандемии COVID-19 были разработаны клинические рекомендации по его лечению, подобраны ЛП и изучен механизм их действия.

Информация по ЛП, применяемым при новой коронавирусной инфекции, противоречива. Зачастую для лечения COVID-19 использовались препараты off-label.

Напомним, этот термин означает, что первоначально медикаменты предназначались для терапии другой патологии, уже попутно была выявлена их способность подавлять коронавирус.

По данным исследования, склонность вируса SARS-CoV-2 к частым мутациям может привести к неэффективности уже существующих схем лечения.

На сегодняшний день различают 2 класса противовирусных препаратов прямого действия против SARS-CoV-2:

• моноклональные антитела (мАт), разрушающие белок Spike;
• малые молекулы, мешающие репликации вируса [5].

Фавипавир — РНК-зависимый ингибитор РНК-полимеразы широкого спектра действия. Под действием препарата нарушается репликация вируса SARS-CoV-2. Такой эффект наблюдается даже при значительно меньшей концентрации фавипавира в плазме крови, чем требуется для лечения гриппа.

При приёме фавипавира сокращается время выздоровления пациентов с лёгкой формой коронавирусной пневмонии [6]. Сведения об эффективности этого ЛП при COVID-19 разноречивы [7].

Молнупиравир (MK-4482 или EIDD-2801) — противовирусный препарат для приёма per os. Является пролекарством нуклеозидного аналога EIDD-1931 (β-D-N4‑гидроксицитидин).

Подавляет РНК-репликазу вирусных частиц. Изначально создавался против разных РНК-содержащих вирусов, в том числе гриппозного [5]. Обнаружено, что приём молнупиравира способствует ускоренному выведению РНК коронавируса [8].

Зимой 2021 г. американское Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) одобрило экстренное применение этого ЛП для взрослых, имеющих высокий риск перехода заболевания в тяжёлую форму и в случаях, когда другие способы лечения COVID-19 невозможны по каким‑либо причинам [5].

В Великобритании приём молнупиравира рекомендован пациентам с лёгкой/средней степенью тяжести течения коронавирусной инфекции, имеющим хотя бы один фактор риска развития тяжёлой формы заболевания (сахарный диабет, метаболические нарушения, сердечно-сосудистая патология, возрастная категория 60+).

Эффективность и безопасность препарата была доказана только при раннем назначении ЛП, точнее при приёме в течении первых 5 суток со дня развития клиники [9], и при лёгком течении коронавирусной инфекции. При назначении в более поздние сроки [10], а также при средней и тяжёлой формах COVID-19 молнупиравир оказался не таким действенным.

Доклинические исследования на животных показали, что комбинированная терапия (молнупиравир + фавипиравин) в субоптимальных дозах результативнее монотерапии. При совместном приёме отмечалась синергия их действия.

Более 60 % подопытных особей показали уменьшение титра SARS-CoV-2 на 5 log10 в лёгочной ткани после лечения по вышеуказанной схеме. Отсрочка начала лечения на 1 день давала снижение титра всего лишь на 2,4 log10.

Справка: log10 — десятичный логарифм, статистический показатель, используемый при проведении клинических исследований.

Дополнительным плюсом комбинированной терапии стало предотвращение передачи вируса контрольным животным при их совместном содержании с инфицированными [11].

Ремдесевир — ещё один яркий случай использования препарата off-label. Первоначально он создавался для лечения лихорадки Эбола. Это монофосфорамидатное пролекарство нуклеозида GS — 441524.

По механизму действия сходен с предыдущим препаратом — подавляет репликацию коронавируса. После проведения клинических испытаний ЛП получил официальное одобрение для лечения COVID-19 [12].

При назначении ремдесевира наблюдалось отсутствие прогрессирования процесса, улучшалось состояние пациентов со средней и тяжёлой степенью заболевания [5, 13].

Механизм действия умифеновира связан с подавлением слияния мембран. Это ЛП широкого спектра. Первоначально он использовался в России и Китае для лечения таких вирусных инфекций как грипп [14], атипичная пневмония и лихорадка Ласса [15].

Проводилось несколько клинических исследований, где оценивалась эффективность ЛП в лечении коронавирусной инфекции. Начальные результаты трактовались неоднозначно [16].

Предполагается [16], что умифеновир особенно действенен в дебюте болезни из‑за нарушения прикрепления вируса, торможения его высвобождения из внутриклеточного пространства.

В нашей стране применение умифеновира для лечения COVID-19 получило официальное одобрение. С помощью плацебо-контролируемого исследования было доказано, что этот ЛП эффективен при лёгких формах течения болезни [16] и неэффективен при тяжёлых.

Выяснено, что с помощью приёма умифеновира нельзя повлиять на такие показатели, как смертность, время до клинического улучшения, продолжительность стационарного лечения, потребность в ИВЛ [17].

Комбинацию ингибиторов протеаз лопинавир/ритонавир, ранее применявшуюся для лечения ВИЧ-инфекции, используют в терапии коронавируса.

Несмотря на то, что клинические исследования не доказали эффективность вышеназванного сочетания ЛП [18, 19], его продолжают применять, так как нет сведений о его полной бесполезности [20]. Комбинация ЛП разрешена FDA для лечения COVID-19 средней и лёгкой степени тяжести.

В состав нирматрелвира (PF-07321332), ингибитора вирусной протеазы Mpro SARS-CoV-2, входит ритонавир. Своевременно начатая терапия нирматрелвиром может дать защиту от госпитализации [5] и тяжёлого течения коронавирусной инфекции.

По прогнозам, эффективность нирматрелвира не снизится [5], несмотря на частые мутации SARS-CoV-2.

При исследовании противовирусной активности ЛП (ремдесивира, молнупиравира, нирматрелвира) in vitro в отношении коронавируса (включая все штаммы, образовавшиеся в результате мутации) выяснилось, что все перечисленные медикаменты эффективны как против исходного вируса, так и против новых штаммов (Альфа, Бета, Гамма, Дельта и Омикрон) [5].

При комбинации рибавирин/интерферон-альфа (IFN-α) клинические исходы не улучшались, поэтому эксперты рекомендуют избегать такого сочетания ЛП [21]. При этом пегилированный интерферон-α2b оказался эффективен при лечении COVID-19 средней степени тяжести [22].

Тоцилизумаб представляет собой моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6. Механизм действия связан с уменьшением воспалительной реакции при цитокиновом шторме. Этот ЛП эффективен при коронавирусной пневмонии, уменьшая потребность пациентов в ИВЛ [23, 24].

Результаты и обсуждение

Оценивались результаты взаимодействия ЛП для лечения коронавирусной инфекции с растениями, имеющими статус лекарственных в тех или иных странах (часть из них — в России). Речь идёт о таких растениях как: зверобой, наперстянка, барвинок, безвременник, хинное дерево, строфант, спорынья, перец, лимон, арония, кофе, чай, дерево йохимбе, чеснок, примула вечерняя, мак опийный, раувольфия змеиная, дурман, куркума, гвоздика и т. д.

Полученные сведения представлены в исследовании в виде таблицы:

Заключение

Были рассмотрены медикаменты разных групп для лечения COVID-19 с различным механизмом терапевтического воздействия. При одновременном приёме с лекарственными растениями изменялась терапевтическая эффективность этих препаратов.

Как отмечает А. А. Таубе, вопрос взаимодействия ЛП и лекарственных растений является перспективным направлением фармакологии и нуждается в дальнейшем углублённом изучении.

Выявленные взаимодействия:

• Зверобой продырявленный может вызвать индукцию CYP3A и уменьшение терапевтического эффекта при совместном применении со следующими медикаментами: лопинавир, ремдесивир, умифеновир, нирматрелвир.
• Лекарственные растения, содержащие сердечные гликозиды (наперстянка, строфант), снижают кардиотоксический эффект интерферона.
• Растительное сырьё с феруловой кислотой в составе увеличивает риск и тяжесть кровотечений при приёме с пэгинтерфероном альфа-2а.

В базе данных Drugbank отсутствует информация о межлекарственных взаимодействиях растений с молнупиравиром.