18+

Терапия коронавируса: новые аспекты

Терапия коронавируса: новые аспекты

Терапия коронавируса: новые аспекты

Средства на основе растительного сырья и противовирусные препараты от COVID-19 — неочевидные взаимодействия

Некоторые исследования азиатских учёных показали, что лекарственные растения и лекарственные препараты (ЛП) на их основе могут использоваться для подавления различных вирусных инфекций, в том числе и вызванной вирусом SARS-CoV-2 [1–3]. С учётом этих сведений в ряде стран были разработаны официальные рекомендации по лечению COVID-19. Так, весной 2020 [4] использование растительных средств традиционной китайской медицины в сочетании с другими ЛП было официально разрешено в Поднебесной. Как правило, средства традиционной китайской медицины назначались пациентам совместно с противовирусными ЛП (такими, как ремдесивир и лопинавир) [4]. Позже выяснилось, что в сочетании с ЛП, применяемыми в терапии новой коронавирусной инфекции, могут развиваться различные взаимодействия, в том числе и нежелательные. Этим и другим вопросам посвящена работа российского исследователя А. А. Таубэ под названием «Аспекты безопасного применения лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья при COVID-19 // Реальная клиническая практика: данные и доказательства». Представляем вам обзор этой публикации — её выводы помогут повысить качество фармацевтического консультирования при отпуске препаратов в контексте терапии коронавируса.

Внимание! Этот обзор предназначен для фармацевтических специалистов и медицинских работников. Мы настоятельно рекомендуем при лечении коронавирусной инфекции ориентироваться только на официальные рекомендации Министерства здравоохранения РФ. Указанные в обзоре сведения, отличающиеся от официальных российских рекомендаций, носят исключительно ознакомительный характер и не являются инструкцией к действию, особенно в рамках самолечения!

Цель исследования

По данным автора исследования, его целью являлась систематизация и анализ данных по взаимодействию лекарственных растений с ЛП, используемыми в терапии COVID-19.

Материалы и методы

В работе были рассмотрены ЛП, рекомендованные к лечению COVID-19 на разных стадиях и разной степени тяжести. Механизм действия медикаментов также различался.

Была использована открытая информация о подтверждённых межлекарственных взаимодействиях с сайта международной базы данных Drugbank, а также материалы базы научных публикаций PubMed, российские и международные рекомендации по лечению коронавирусной инфекции.

Характеристика основных ЛП, применяемых для лечения COVID-19

Как отмечает автор работы, за период пандемии COVID-19 были разработаны клинические рекомендации по его лечению, подобраны ЛП и изучен механизм их действия.

Информация по ЛП, применяемым при новой коронавирусной инфекции, противоречива. Зачастую для лечения COVID-19 использовались препараты off-label.

Напомним, этот термин означает, что первоначально медикаменты предназначались для терапии другой патологии, уже попутно была выявлена их способность подавлять коронавирус.

По данным исследования, склонность вируса SARS-CoV-2 к частым мутациям может привести к неэффективности уже существующих схем лечения.

На сегодняшний день различают 2 класса противовирусных препаратов прямого действия против SARS-CoV-2:

  • моноклональные антитела (мАт), разрушающие белок Spike;
  • малые молекулы, мешающие репликации вируса [5].

Фавипавир — РНК-зависимый ингибитор РНК-полимеразы широкого спектра действия. Под действием препарата нарушается репликация вируса SARS-CoV-2. Такой эффект наблюдается даже при значительно меньшей концентрации фавипавира в плазме крови, чем требуется для лечения гриппа.

При приёме фавипавира сокращается время выздоровления пациентов с лёгкой формой коронавирусной пневмонии [6]. Сведения об эффективности этого ЛП при COVID-19 разноречивы [7].

Молнупиравир (MK-4482 или EIDD-2801) — противовирусный препарат для приёма per os. Является пролекарством нуклеозидного аналога EIDD-1931 (β-D-N4‑гидроксицитидин).

Подавляет РНК-репликазу вирусных частиц. Изначально создавался против разных РНК-содержащих вирусов, в том числе гриппозного [5]. Обнаружено, что приём молнупиравира способствует ускоренному выведению РНК коронавируса [8].

Зимой 2021 г. американское Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) одобрило экстренное применение этого ЛП для взрослых, имеющих высокий риск перехода заболевания в тяжёлую форму и в случаях, когда другие способы лечения COVID-19 невозможны по каким‑либо причинам [5].

В Великобритании приём молнупиравира рекомендован пациентам с лёгкой/средней степенью тяжести течения коронавирусной инфекции, имеющим хотя бы один фактор риска развития тяжёлой формы заболевания (сахарный диабет, метаболические нарушения, сердечно-сосудистая патология, возрастная категория 60+).

Эффективность и безопасность препарата была доказана только при раннем назначении ЛП, точнее при приёме в течении первых 5 суток со дня развития клиники [9], и при лёгком течении коронавирусной инфекции. При назначении в более поздние сроки [10], а также при средней и тяжёлой формах COVID-19 молнупиравир оказался не таким действенным.

Доклинические исследования на животных показали, что комбинированная терапия (молнупиравир + фавипиравин) в субоптимальных дозах результативнее монотерапии. При совместном приёме отмечалась синергия их действия.

Более 60 % подопытных особей показали уменьшение титра SARS-CoV-2 на 5 log10 в лёгочной ткани после лечения по вышеуказанной схеме. Отсрочка начала лечения на 1 день давала снижение титра всего лишь на 2,4 log10.

Справка: log10 — десятичный логарифм, статистический показатель, используемый при проведении клинических исследований.

Дополнительным плюсом комбинированной терапии стало предотвращение передачи вируса контрольным животным при их совместном содержании с инфицированными [11].

Ремдесевир — ещё один яркий случай использования препарата off-label. Первоначально он создавался для лечения лихорадки Эбола. Это монофосфорамидатное пролекарство нуклеозида GS — 441524.

По механизму действия сходен с предыдущим препаратом — подавляет репликацию коронавируса. После проведения клинических испытаний ЛП получил официальное одобрение для лечения COVID-19 [12].

При назначении ремдесевира наблюдалось отсутствие прогрессирования процесса, улучшалось состояние пациентов со средней и тяжёлой степенью заболевания [5, 13].

Механизм действия умифеновира связан с подавлением слияния мембран. Это ЛП широкого спектра. Первоначально он использовался в России и Китае для лечения таких вирусных инфекций как грипп [14], атипичная пневмония и лихорадка Ласса [15].

Проводилось несколько клинических исследований, где оценивалась эффективность ЛП в лечении коронавирусной инфекции. Начальные результаты трактовались неоднозначно [16].

Предполагается [16], что умифеновир особенно действенен в дебюте болезни из‑за нарушения прикрепления вируса, торможения его высвобождения из внутриклеточного пространства.

В нашей стране применение умифеновира для лечения COVID-19 получило официальное одобрение. С помощью плацебо-контролируемого исследования было доказано, что этот ЛП эффективен при лёгких формах течения болезни [16] и неэффективен при тяжёлых.

Выяснено, что с помощью приёма умифеновира нельзя повлиять на такие показатели, как смертность, время до клинического улучшения, продолжительность стационарного лечения, потребность в ИВЛ [17].

Комбинацию ингибиторов протеаз лопинавир/ритонавир, ранее применявшуюся для лечения ВИЧ-инфекции, используют в терапии коронавируса.

Несмотря на то, что клинические исследования не доказали эффективность вышеназванного сочетания ЛП [18, 19], его продолжают применять, так как нет сведений о его полной бесполезности [20]. Комбинация ЛП разрешена FDA для лечения COVID-19 средней и лёгкой степени тяжести.

В состав нирматрелвира (PF-07321332), ингибитора вирусной протеазы Mpro SARS-CoV-2, входит ритонавир. Своевременно начатая терапия нирматрелвиром может дать защиту от госпитализации [5] и тяжёлого течения коронавирусной инфекции.

По прогнозам, эффективность нирматрелвира не снизится [5], несмотря на частые мутации SARS-CoV-2.

При исследовании противовирусной активности ЛП (ремдесивира, молнупиравира, нирматрелвира) in vitro в отношении коронавируса (включая все штаммы, образовавшиеся в результате мутации) выяснилось, что все перечисленные медикаменты эффективны как против исходного вируса, так и против новых штаммов (Альфа, Бета, Гамма, Дельта и Омикрон) [5].

При комбинации рибавирин/интерферон-альфа (IFN-α) клинические исходы не улучшались, поэтому эксперты рекомендуют избегать такого сочетания ЛП [21]. При этом пегилированный интерферон-α2b оказался эффективен при лечении COVID-19 средней степени тяжести [22].

Тоцилизумаб представляет собой моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6. Механизм действия связан с уменьшением воспалительной реакции при цитокиновом шторме. Этот ЛП эффективен при коронавирусной пневмонии, уменьшая потребность пациентов в ИВЛ [23, 24].

Результаты и обсуждение

Оценивались результаты взаимодействия ЛП для лечения коронавирусной инфекции с растениями, имеющими статус лекарственных в тех или иных странах (часть из них — в России). Речь идёт о таких растениях как: зверобой, наперстянка, барвинок, безвременник, хинное дерево, строфант, спорынья, перец, лимон, арония, кофе, чай, дерево йохимбе, чеснок, примула вечерняя, мак опийный, раувольфия змеиная, дурман, куркума, гвоздика и т. д.

Полученные сведения представлены в исследовании в виде таблицы:

Растение ЛП, с которым возможно взаимодействие Результат совместного приема
Зверобой Тоцилизумаб,
Ремдесивир,
Нирматрелвир,
Умифеновир,
Лопинавир
Благодаря индукции изофермента цитохрома Р450 CYP3A зверобой ускоряет выведение ремдесивира, нирматрелвира, умифеновира, лопинавира, уменьшает их уровень в плазме крови и снижает терапевтический эффект.
Не рекомендован их совместный приём, в противном случае требуется коррекция дозы.
Тоцилизумаб ускоряет выведение зверобоя
Наперстянка Фавипиравир,
Тоцилизумаб,
Интеферон,
Лопинавир
Наперстянка содержит сердечные гликозиды (СГ), входит в состав ЛП (дигоксин, ланатозид Ц), оказывает кардиотоническое действие [25].
Лопинавир и фавипиравир снижают скорость выведения наперстянки и СГ и повышают их концентрацию в крови.
Наперстянка и СГ снижают токсическое влияние интерферона на сердце.
Тоцилизумаб ускоряет выведение СГ.
Барвинок Фавипиравир,
Тоцилизумаб,
Интеферон
Фавипиравир уменьшает выведение и повышает содержание в крови барвинка и ЛП на его основе (винкристин, винбластин).
Тоцилизумаб ускоряет выведение барвинка и ЛП на его основе, уменьшает их концентрацию в крови.
Интерферон увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов винкристина и винбластина.
Безвременник Фавипиравир,
Лопинавир
Безвременник содержит колхицин, обладающий противоопухолевым действием [25].
Фавипиравир и лопинавир повышают уровень колхицина в крови.
Хинное дерево Фавипиравир Фавипавир повышает концентрацию алколоидов, находящихся в коре хинного дерева (хинидина и хинина)
Строфант Интерферон Строфант — источник СГ. Содержащие его ЛП обладают кардиотоническим эффектом [25] и снижают кардиотоксическое действие интерферона.
Спорынья Тоцилизумаб,
Лопинавир
Алколоиды спорыньи усиливают сокращения матки и способствуют остановке маточных кровотечений [25].
Тоцилизумаб понижает концентрацию алколоидов спорыньи в сыворотке крови, лопинавир, наоборот, повышает её.
Перец красный Интеферон Алкалоид капсаицин, содержащийся в настойке красного перца, повышает аппетит и способствует улучшению пищеварения [25].
Интерферон снижает фармакокинетические показатели капсаицина.
Лимон, арония черноплодная Интеферон Флавоноид геспередин в плодах лимона и аронии оказывает венопротекторный, антиоксидантный, гипотензивный эффект [25].
Интерферон тормозит метаболизм гесперидина.
Кофе, чай Тоцилизумаб,
Интеферон
Кофеин, содержащийся в кофе и чае, используют при усталости, головной боли, отравлении [25].
Интерферон замедляет выведение кофеина и повышает его уровень в сыворотке крови.
Тоцилизумаб ускоряет выведение кофеина из организма.
Дерево Йохимбе Тоцилизумаб,
Лопинавир
Тоцилизумаб усиливает фармакокинетику йохимбина, алколоида, содержащегося в дереве Йохимбе.
Чеснок Лопинавир Чеснок ухудшает всасывание лопинавира, снижая этим самым его концентрацию в сыворотке крови и терапевтическую эффективность
Примула вечерняя Лопинавир Масло примулы известно как источник омега-6 жирных кислот.
Лопинавир замедляет выведение масла примулы, что ведёт к повышению содержания её компонентов в сыворотке крови.
Мак опийный Тоцилизумаб,
Лопинавир
Мак применяют как снотворное, успокаивающее, противодиарейное средство [25].
Тоцилизумаб стимулирует выведение кодеина, одного из алкалоидов мака.
Лопинавир ускоряет выведение ЛП на основе мака.
Раувольфия змеиная Тоцилизумаб,
Лопинавир
Тоцилизумаб усиливает фармакокинетику йохимбина, алколоида, содержащегося в раувольфии.
Второй алколоид, содержащийся в растении это резерпин. На его основе создают ЛП с гипотензивным, снотворным и седативным эффектом [25].
Лопинавир уменьшает скорость выведения резерпина, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови.
Дурман Лопинавир Лопинавир снижает скорость выведения алколоида скополамина [25], содержащегося в дурмане.
Куркума Нирматрелвир Куркума тормозит фармакокинетику нирматрелвира в организме
Гвоздика Лопинавир Лопинавир замедляет выведение элементов гвоздичного масла, что приводит к увеличению их уровней в сыворотке крови.
Растения, содержащие феруловую кислоту: фрукты (апельсины, яблоки, ананасы), крупы (коричневый рис). Пэгинтерферон альфа-2а Совместный прием увеличивает риск и   кровотечений.

Заключение

Были рассмотрены медикаменты разных групп для лечения COVID-19 с различным механизмом терапевтического воздействия. При одновременном приёме с лекарственными растениями изменялась терапевтическая эффективность этих препаратов.

Как отмечает А. А. Таубе, вопрос взаимодействия ЛП и лекарственных растений является перспективным направлением фармакологии и нуждается в дальнейшем углублённом изучении.

Выявленные взаимодействия:

  • Зверобой продырявленный может вызвать индукцию CYP3A и уменьшение терапевтического эффекта при совместном применении со следующими медикаментами: лопинавир, ремдесивир, умифеновир, нирматрелвир.
  • Лекарственные растения, содержащие сердечные гликозиды (наперстянка, строфант), снижают кардиотоксический эффект интерферона.
  • Растительное сырьё с феруловой кислотой в составе увеличивает риск и тяжесть кровотечений при приёме с пэгинтерфероном альфа-2а.

В базе данных Drugbank отсутствует информация о межлекарственных взаимодействиях растений с молнупиравиром.

Источники

  1. Chan KW, Wong VT, Tang SCW. COVID-19: an update on the epidemiological, clinical, preventive and therapeutic evidence and guidelines of  integrative Chinese–Western medicine for the management of  2019 novel coronavirus disease. Am J Chin Med. 2020; 48:737–63. doi: https://www.worldscientific.com/doi/abs/10.1142/S0192415X20500378
  2. Vellingiri B, Rajagopalan K. COVID-19: a promising cure for the global panic. Science of The Total Environment. 2020;725:138277. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.138277
  3. Bhuiyan FR, Howlader S, Topu Raihan T, Hasan M. Plants Metabolites: Possibility of Natural Therapeutics Against the COVID-19 Pandemic. Front Med (Lausanne). 2020;7:444. doi: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.00444/full
  4. Yang Y. Use of herbal drugs to treat COVID-19 should be with caution. The Lancet. 2020; 395 (10238):1689–90.  https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31143-0
  5. Vangeela L, Chiu W, Jonghe SD, Maes P, Slechten B, Raymenants J, André E, Leyssen P, Neytsa J, Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Research 2022;(198):105252. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2022.105252
  6. Kimiyasu Shiraki K, Noriaki Sato N, Sakai K, Shirou Matsumoto Sh, Kaszynski RH, Takemoto M. Antiviral therapy for COVID-19: Derivation of optimal strategy based on past antiviral and favipiravir experiences. Pharmacology & Therapeutics. 2022;235:108121. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2022.108121
  7. Bosaeed M, Alharbi A, Mahmoud E, Alrehily S, Bahlaq M, Gaifer Z, Alturkistani H, Alhagan Kh, Alshahrani S, Tolbah A, Musattat A, Alanazi M, Jaha R, Sultana Kh, Alqahtani H, Al Aamer K, Jaser S, Alsaedy A, Alaskar A. Efficacy of favipiravir in adults with mild COVID-19: a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled clinical trial. Clinical Microbiology and Infection. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.12.026
  8. Painter GR, Natchus MG, Cohen O, Holman W, Painter WP. Developing a direct acting, orally available antiviral agent in a pandemic: the evolution of molnupiravir as a potential treatment for COVID-19. Current Opinion in Virology. 2021;50:17–22. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2021.06.003
  9.  Kumar А, Singh Akriti S, Singh R, Misracde A. An updated practical guideline on use of molnupiravir and comparison with agents having emergency use authorization for treatment of COVID-19. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2022;16(2):102396. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2022.102396
  10.  Kumar А, Singh Akriti S, Singh R, Misracde A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2021;15(6):102329. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2021.102329
  11. Abdelnabi R, Foo Caroline S, Kaptein Suzanne JF. The combined treatment of Molnupiravir and Favipiravir results in a potentiation of antiviral efficacy in a SARS-CoV-2 hamster infection model. eBioMedicine 2021;72:103595. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103595
  12. Focosi D, Maggi F, McConnell S, Casadevall. A Very low levels of remdesivir resistance in SARS COV-2 genomes after 18 months of massive usage during the COVID19 pandemic: A GISAID exploratory analysis. Antiviral Research. 2022; 198:105247. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2022.105247
  13. Falcone Marco, Suardi Lorenzo Roberto, Tiseo Giusy. Early Use of Remdesivir and Risk of Disease Progression in Hospitalized Patients With Mild to Moderate COVID-19. Clinical Therapeutics. Available online 17 January 2022. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2022.01.007
  14. Choudhary S, Silakari O. Scaffold morphing of arbidol (umifenovir) in search of multi-targeting therapy halting the interaction of SARS-CoV-2 with ACE2 and other proteases involved in COVID-19. Virus Research. 2020;289:198146. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198146
  15. 15.Kiselev YuYu, Zagorodnikova KA, Ivashchenko DV, Krykov AV, Sychev IN, Matveev AS, Mirzaev KB, Otdelenov VA, Tsvetov VM, Dmitriev AV, Poroikov VV, Sychev DA. Current and future use of umifenovir in patients with COVID-19. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):75–80. (In Russ.). https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-75-80.
  16. Ramachandran Ravishankar, Bhosale Vivek, Reddy Himanshu. Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo controlled trial of Efficacy, Safety and Tolerability of Antiviral drug Umifenovir vs Standard care of therapy in non-severe COVID-19 patients. International Journal of  Infectious Diseases. 2022;115:62–9. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.11.025
  17. 17.Alavi Darazam I, Shokouhi Sh, Mardani M, Pourhoseingholi MA, Rabiei MM, Hatami F, Shabani M, Moradi O, Gharehbagh FJ, Irvani SSN, Amirdosara M, Hajiesmaeili M, Rezaei O, Khoshkar A, Lotfollahi L, Gachkar L, Dehbsneh HSh, Khalili N, Soleymaninia A, Kusha AH, Shoushtari MT, Torabinavid P. Umifenovir in hospitalized moderate to severe COVID-19 patients: A randomized clinical trial. International Immunopharmacology. 2021;99:107969. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107969
  18. Ader F, Peiffer-Smadja N, Poissy J. An open-label randomized controlled trial of the effect of lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir plus IFN-β-1a and hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19. Clinical Microbiology and Infection.2021;27(12):1826–37. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.05.020
  19. Patel Tejas K, Patel Parvati B, Barvaliya M. Efficacy and safety of lopinavir-ritonavir in COVID-19: A systematic review of randomized controlled trials. Journal of Infection and Public Health.2021;14(6):740–8. https://doi.org/10.1016/j.jiph.2021.03.015
  20. Owa Adewale Bayode, Owa Olufunke Tolulope. Lopinavir/ritonavir use in Covid-19 infection: is it completely non-beneficial? Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 2020;53(5): 674–5.
  21. Li Hui, Xiong Nian, Li Changjun. Efficacy of ribavirin and interferon-α therapy for hospitalized patients with COVID-19: A multicenter, retrospective cohort study. International Journal of  Infectious Diseases. 2021;104:641–8. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.01.055
  22. Bhushan BLS, Wanve S, Koradia P. Efficacy and safety of pegylated interferon-α2b in moderate COVID-19: a phase 3, randomized, comparator-controlled, openlabel study. International Journal of Infectious Diseases. 2021;111:281–7. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.08.044
  23. Mushtaq Muhammad Z, Mahmood Saad BZ, Almas A. Tocilizumab in critically ill COVID-19 patients: An observational study. International Immunopharmacology. 2022;102:108384. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108384
  24. Klopfenstein T, Zayet S, Lohse A. Impact of tocilizumab on mortality and/or invasive mechanical ventilation requirement in a cohort of 206 COVID-19 patients. International Journal of Infectious Diseases. 2020;99:491–5. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.08.024
  25. Murav’eva DA, Samylina IA, Yakovlev GP. Farmakognoziya. M.: Medicina, 2002:656.

2479 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Читайте по теме