Трезвенники и язвенники

Установлено, что употребление спиртных напитков провоцирует развитие таких социально значимых заболеваний, как гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и ряд других патологий [18–20]. При совместном употреблении алкоголя и лекарственных средств возрастают риски появления побочных эффектов последних [21]. Известно два основных вида взаимодействия ЛС и алкоголя: фармакокинетический (на уровне абсорбции, распределения, метаболизма и выведения) и фармакодинамический (на уровне эффектов и рецепторов). Группа российских учёных (Сычёв Д. А., Остроумова О. Д., Переверзев А. П., Кочетков А. И., Остроумова Т. М., Эбзеева Е. Ю., Клепикова М. В.) проанализировала и систематизировала данные открытых медицинских источников о потенциальных рисках, вызванных взаимодействием алкоголя и лекарственных препаратов с целью информирования практикующих врачей и фармацевтических работников. Их работа «Алкоголь как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний» была опубликована во втором номере журнала «Качественная клиническая практика» за 2021 г. Представляем вам краткий обзор этой публикации — возможно, новые клинические данные помогут нашим читателям повысить качество фармацевтического консультирования клиентов аптеки с соответствующими запросами.

Введение

По данным некоторых авторов, частота госпитализаций по поводу нежелательных лекарственных реакций (НР) с 2000 по 2015 гг. для развитых и развивающихся государств составила 6,3 (3,3–11,0) % и 5,5 (1,1–16,9) % соответственно [1, 2].

Чаще всего наблюдаются осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС) [3, 4].

Согласно сведениям из других источников, распространённость НР в западных государствах достигает 3,5–19,2 % [5, 6], в Саудовской Аравии 5,5 % [7], в Южной Африке 6,3 % [8].

В странах Запада доля госпитализаций по поводу НР составляет 3–5 % от общего числа, на их лечение уходит 5–10 % всех финансовых затрат ЛПУ [9, 10].

Термин «лекарственно-индуцированные заболевания» введён для обозначения НР, требующих обращения за медицинской помощью и/или госпитализации пациента и/или способствующих увеличению смертности/заболеваемости [11].

По данным авторов работы, существуют следующие факторы риска лекарственно-индуцированных заболеваний:

• пожилой возраст;
• пол;
• курение;
• межлекарственные взаимодействия;
• взаимодействия медикаментов с пищей;
• низкая приверженность к лечению;
• врачебная ошибка в назначении лекарственных препаратов;
• употребление спиртных напитков [11–14].

По сведениям ВОЗ, в европейских странах приём алкоголя является одной из основных причин высокой заболеваемости и преждевременной смертности. При этом в Европе смертность, обусловленная приёмом спиртных напитков, самая высокая в мире [15].

Среднее употребление алкоголя на душу населения среди взрослых в Норвегии, Швейцарии и странах ЕС в 2016 г. составило 11,3 л (9,9 л спиртных напитков, прошедших государственную регистрацию + 1,4 л незарегистрированного алкоголя). Это равнозначно более 170 г алкоголя в неделю на человека. Мужчины употребляли в среднем 18,3 л алкоголя, а женщины 4,7 л, т. е. в 4 раза меньше мужчин [15, 16].

В нашей стране употребление водки в 2020 г. составило 4,9 л на душу населения. Это на 2 % больше, чем в 2019 г. [17]

Примеры исследований

Мы уже упоминали о том, что совместный приём ЛС и алкоголя увеличивает вероятность развития НР [21]. Рассмотрим конкретные примеры исследований по этой теме, которые приводят в своём исследовании авторы статьи.

Aduragbenro A. и соавторами [22] проводилось наблюдение за 1280 пациентами, госпитализированными на протяжении 12 месяцев. Частота появления НР у этой группы составила 5,2 %, причём в 3,6 % случаев НР явились основанием для госпитализации, а у 10,4 % пациентов — причиной смерти.

Общий уровень летальности достиг 0,5 % и в основном был связан с формированием синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Авторы считают, что 91 % НР можно было предупредить.

Частота НР после совместного с алкоголем приёма ЛС распределилась следующим образом:

• НПВС 20,3 %;
• сахароснижающие средства 17,4 %;
• антибактериальные препараты 15,8 %.

Распределение НР по преимущественному поражению органов и систем:

• ЖКТ — 37 %;
• ЦНС — 30,2 %;
• кожа — 24,7 %.

Исследователи отмечают, что факторами риска развития НР здесь было употребление алкоголя: относительный риск (ОР) 1,7 (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,04–2,80), а также продолжительность стационарного лечения (ОР 2,0 (95 % ДИ 1,16–3,26) [21, 22].

Эта проблема затрагивает все возрасты, в том числе пожилой и старческий. Adams WL в своих трудах продемонстрировал, что около 38 % пожилых пациентов принимают алкоголь совместно с одним или несколькими ЛС, имеющими высокий риск развития НР [23].

Приём спиртных напитков вместе с пероральными препаратами от сахарного диабета повышает риск гипогликемии [24]. Одновременное употребление с алкоголем нестероидных противовоспалительных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты (АСК)) способствует удлинению времени кровотечения, появлению лекарственно-индуцированных гастропатий и энтеропатий, кровотечений из желудочно-кишечного тракта [25, 26].

При изучении медицинских данных 22778 пациентов пожилого и старческого возраста, Onder G с соавторами [27] обнаружили, что 54,2 % (n = 12351) из них систематически принимали алкоголь в умеренных дозах (≤40 г/сутки). НР были зафиксированы у 383 (3,7 %) непьющих и у 511 (4,1 %) лиц, постоянно принимающих умеренное количество спиртного.

Частота развития НР со стороны органов и систем распределилась следующим образом:

• ЖКТ (n=210; 0,9 % пациентов);
• эндокринная система (n=156; 0,7 %);
• кожные покровы (в т. ч. аллергического характера; n=102; 0,4 %);
• ССС (в том числе аритмии, n=78; 0,3 %).

Чаще всего осложнения возникали при приёме мочегонных препаратов, НПВП, дигоксина.

Авторы выявили такую закономерность: употребление спиртного в умеренных количествах повышало риск НР на 24 %. Причём, среди женщин риски были выше чем у мужчин.

Не было отмечено заметного влияния возраста на риск развития НР (моложе 65 лет: ОШ 1,28; 95 % ДИ: 0,99–1,66; 65–79 лет: ОШ 1,22; 95 % ДИ: 0,98–1,52; старше 80 лет: ОШ 1,20; 95 % ДИ: 0,93–1,56) [27].

По мнению других источников, пациенты пожилого и старческого возраста более других предрасположены к риску взаимодействия алкоголя и ЛС из‑за возрастных изменений организма, полиморбидности и полипрагмазии [12].

Qato DM и соавторы [28] провели исследование, охватывающее 2975 пожилых американцев. Информацию они брали из базы данных National, Social life, Health and Aging Project (NSHAP). В результате было установлено, что больше 41 % исследуемых пожилого и старческого возраста систематически (не менее 1 раза в неделю) употребляли этанол.

Из них больше 20 % были подвержены повышенному риску взаимодействия спиртных напитков и лекарственных средств, так как лечились медикаментами, потенциально взаимодействующими с алкоголем. Чаще всего это были антидепрессанты и НПВП. Характер более 90 % этих взаимодействий оценивался как умеренный или серьёзный.

Максимальный риск возможных взаимодействий лекарств и алкоголя отмечался у пожилых пациентов, имеющих множественную хроническую патологию [28].

Другое исследование проводилось на основании данных пациентов в возрасте 60 лет и старше из Ирландского многолетнего исследования старения The Irish Longitudinal Study on Ageing (TILDA) [29] (n=3815).

Установлено, что 72 % участников лечились лекарствами, которые потенциально могут взаимодействовать с этанолом (в основном это препараты, назначаемые при патологии ССС и ЦНС), 60 % из них оповестили об одновременном приёме спиртного.

Из участников, не принимавших ЛС, потенциально взаимодействующие с алкоголем, спиртные напитки пили 69,5 % (p <0,001). Примерно 28 % пациентов, получающих лечение антигистаминными препаратами, употребляли высокие дозы алкоголя.

Значительное количество (1/5 часть) пациентов принимали спиртное вместе с антикоагулянтами/антиагрегантами и другими медикаментами для лечения болезней ССС, а 16 % — с препаратами для лечения патологии ЦНС.

В этом исследовании отмечены факторы, повышающие риск развития НР при совместном приёме ЛС, потенциально взаимодействующих с этанолом, и алкоголя:

• мужской пол;
• молодой возраст;
• городское место жительства;
• высшее образование;
• курение в анамнезе [29].

Механизмы взаимодействия алкоголя и ЛС

Различают несколько механизмов взаимодействия алкоголя с медикаментами [30]. Все они основаны на трансформации свойств организма. При этом изменения происходят сразу в нескольких направлениях:

• строение и функция клеточных и субклеточных мембран;
• проницаемость гистогематических барьеров (из‑за нарушения текучести липидных мембран);
• конфигурация и функция разных рецепторов (опиодных, дофаминовых, адренергических, ГАМК-ергических);
• строение и функция ферментов (таких, как Na+/K+-АТФ-аза, Ca² +-АТФ-аза, 5‑нуклеотидаза, ацетилхолинэстераза, аденилатциклаза, ферменты митохондриальной электронтранспортной цепи);
• конструкция потенциалзависимых ионных каналов (типа кальциевых);
• переход микросомальной этанолокислительной системы на окисление этилового спирта (в результате — снижение уровня окисления других эндогенных и экзогенных лигандов);
• рост скорости и уровня биотрансформации различных веществ за счёт индукции печёночных микросомальных ферментов;
• увеличение продукции желудочной слизи;
• скорость эвакуации ЛС из желудка.

Мы уже упоминали о фармакокинетическом и фармакодинамическом типах взаимодействия между ЛС и этанолом [21]. Для лучшего понимания этого вопроса разберём фармакокинетические свойства спиртных напитков.

Фармакокинетика этанола

Небольшая доля принятого алкоголя подвергается метаболизму в желудке, основная же часть поступает в системный кровоток, предварительно абсорбируясь в желудке (медленнее) и в верхних отделах тонкого кишечника (быстрее) и пройдя через воротную вену и печень [31].

Этанол всасывается из полости желудочно-кишечного тракта только за счёт пассивной диффузии. Движущей силой этого процесса служит градиент концентрации. То есть скорость всасывания алкоголя взаимосвязана с концентрацией принимаемого этанола.

В США за единицу измерения дозы алкоголя принят 1 дринк. Он равен 14,0 г или 0,2 г/кг у человека с массой тела 70,0 кг (17,7 мл чистого спирта), что эквивалентно 355 мл пива с содержанием этанола 5 %, 237 мл солодового спирта с содержанием этанола 7 %, 148 мл вина с содержанием этанола 12 %, 44,4 мл (1 шот) крепких спиртных напитков с содержанием этанола 40 % типа водки, джина, рома, виски.

Несмотря на то, что небольшое количество алкоголя абсорбируется в желудке, скорость всасывания больше в двенадцатиперстной и тонкой кишке. Благодаря этому скорость опорожнения желудка служит ведущим фактором в регуляции скорости всасывания спиртного из ЖКТ.

По этой же причине, совместный приём пищи, особенно жирной, снижает скорость всасывания этанола и скорость наступления алкогольного опьянения [32].

Частично принятый алкоголь метаболизируется при первичном прохождении через печень, остальная часть попадает в общий кровоток и распределяется по органам и тканям [31].

Факторы, влияющие на активность пресистемного метаболизма алкоголя:

• массо-ростовой индекс;
• диета;
• этническая принадлежность;
• генетические особенности;
• состав и качество одновременно принимаемой пищи;
• частота и количество потребления спиртного.

Средняя скорость клиренса алкоголя для человека, не употребляющего систематически спиртное, равна 7 г/ч. Метаболизм этанола происходит в основном за счёт окисления при помощи алкогольдегидрогеназы (АДГ1,2,3) — группы ферментов, расположенных в печени, желудочно-кишечном тракте, почках, носовой слизистой, матке и семенниках [32].

Другой путь метаболизма этанола осуществляется с помощью цитохрома (CYP2E1). Этот путь окисления занимает 10–20 %. При достижении содержания алкоголя в крови 80 мг/дл (0,08 %) и выше, CYP2E1 активируется и осуществляет метаболизм 50 % и более этанола. То есть роль цитохрома в окислении алкоголя повышается при приёме большого количества спиртного.

Помимо этого, экспрессия фермента происходит при хроническом алкоголизме, голодании, метаболическом синдроме и сахарном диабете. Изменения активности цитохрома при вышеперечисленных патологиях также влияет на уровень риска взаимодействия алкоголя с медикаментами [32].

Главный метаболит спирта — ацетальдегид, который при помощи альдегиддегидрогеназы (ALDH) превращается сначала в ацетат, а потом, под воздействием кофермента А — в ацетилкофермент A (ацетил-КоА), главный субстрат цикла Кребса.

Энергетическая ценность 1 г алкоголя — 7 ккал (или 29 кДж). В меньшей степени метаболизм этанола происходит при помощи конъюгации с глюкуроновой кислотой с формированием этилглюкоронида и ацилового эфира жирных кислот с участием синтазы [2].

При употреблении одинакового количества алкоголя, уровень этанола в крови у женщин оказывается выше, чем у мужчин [32]. Этому способствуют некоторые особенности обмена веществ в сравнении с мужским полом:

• < объём распределения (Vd);
• < уровень АДГ;
• < активность метаболизма.

На фармакокинетику алкоголя также влияет возраст. После употребления одинаковых порций спиртного натощак, средняя площадь под кривой (AUS) от 0 до 6 часов этанола была больше у мужчин старше 60 лет, чем у мужчин 21–40 лет [33]. Такая же закономерность отмечалась и у женщин различного возраста [32].

Образцы потенциальных взаимодействий разных групп ЛС и отдельных препаратов с этанолом, а также их вероятные клинические проявления отражены в таблице 1 [21, 31–34].

Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия алкоголя и ЛС

Примеры фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий показаны в таблицах 2 [32, 33, 35] и 3 [31–35].

Так, алкоголь угнетающе действует на ЦНС, причём эффект зависит от дозы. Это может быть лёгкое, анксиолитическое действие, расторможенное поведение или, наоборот, седация, затруднение дыхания [31–33]. Препараты с подавляющим влиянием на ЦНС (бензодиазепины, барбитураты, опиоиды и антидепрессанты) потенцируют действие этанола.

Влияние алкоголя на ССС более сложное [31–33]. Так, в ближайшее время после приёма небольших доз этанола наблюдается умеренное расширение артерий, включая коронарные.

Длительный приём больших доз спиртного приводит к стойкому повышению артериального давления (АД), появлению кардиомиопатий, удлинению интервала QT на ЭКГ и реполяризации желудочков, нарушению ритма по типу наджелудочковых аритмий, фибрилляции предсердий.

Лекарственное взаимодействие может развиться при совместном приёме алкоголя и лекарственных средств, влияющих на проводимость (трициклические антидепрессанты и антагонисты Na-каналов). Образцы вероятных фармакодинамических взаимодействий алкоголя отражены в таблице 3 [31–35].

Рекомендации по назначению ЛС пациентам, принимающим этанол

Сотрудники Национальной службы по охране здоровья Англии (National Health Service, NHS) разработали специальные рекомендации для врачей, чтобы упростить назначение различных препаратов пациентам, употребляющих алкоголь [32, 34, 36]. Эта информация, представленная в таблице 4, может помочь и первостольнику в консультировании клиента аптеки, задающего вопросы о допустимости употребления спиртного во время курса лечения.

Дополнительные рекомендации предназначены для специалистов по психиатрии. Они касаются возможности приёма ЛС на фоне алкогольной интоксикации, тяжесть которой оценивается по содержанию этанола в выдыхаемом воздухе, определяемой алкотестером [36]:

• 0: при отсутствии противопоказаний назначаются все необходимые препараты;
• 0–0,15 мг/л: если нет противопоказаний, назначают нужные ЛС; следует решить, стоит ли применять седативные/снотворные препараты, получаемые постоянно, если пациент уже спит/заторможен;
• 0,16–0,35 мг/л: необходима взвешенная оценка состояния пациента перед назначением фармакотерапии; нерационально применять седативные/снотворные препараты, получаемые регулярно;
• 0,36–0,8 мг/л: низкая вероятность целесообразности проведения фармакотерапии;
• >0,8 мг/л: назначение фармакотерапии неоправданно.

Заключение

На основании вышеизложенного авторы работы резюмируют, что НР на фоне совместного приёма ЛС и спиртных напитков могут развиться у любой группы пациентов, но наиболее уязвимыми являются лица пожилого и старческого возраста, принимающие медикаменты, потенциально взаимодействующие с этанолом. Это было доказано рядом научных исследований.

При назначении ЛС пациентам, употребляющим алкоголь, нужно учитывать возможные взаимодействия спиртного с медикаментами и рекомендовать отказаться от пагубной привычки.

Практикующим специалистам не стоит забывать о том, что совместный приём алкоголя и некоторых ЛС (цефалоспорины, метронидазол и прочие) может привести к дисульфирамоподобной реакции, повышающей риск летального исхода и проявляющейся «приливами», обмороками, тошнотой, учащением ритма сердца, головокружением, диплопией, диспноэ, спонтанным разрывом пищевода. Эти риски можно предотвратить простым отказом от употребления спиртного, о чём необходимо информировать пациентов и клиентов аптеки.