18+

Тяжёлая генетика

Тяжёлая генетика

Тяжёлая генетика

Семейная гиперхолестеринемия — тактика фармакотерапии у детей

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является значимой проблемой для современного здравоохранения из‑за своего широкого распространения. Одновременно с этим существуют трудности в диагностике, что связано с несовершенной системой скрининговых программ в педиатрической практике. А без своевременного выявления и лечения семейная гиперхолестеринемия может приводить к серьёзным осложнениям со стороны сердца и сосудов. Над совершенствованием методов диагностики и лечения СГХС работают учёные по всему миру. Так, российские исследователи С. А. Близнюк, У. В. Чубыкина и М. В. Ежов в своей работе «Семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения» представили актуальные рекомендации по современной диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии. Мы же предлагаем вам прочесть краткие выдержки из этой научной статьи, посвящённые терапии заболевания. Уверены, что эта информация поможет нашим читателям — провизорам и врачам — актуализировать своё понимание проблемы СГХС и путей её решения.

Причины и частота СГХС

Семейная гиперхолестеринемия — это аутосомно-доминантная патология, проявляющаяся увеличением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Выделяют гетерозиготную (болезнь унаследована от одного родителя, встречается часто) и гомозиготную (патология передалась от обоих родителей, редкая) гиперхолестеринемию. В соответствии с этим частота встречаемости при разных формах наследования будет следующей:

  • гетерозиготная (геСГХС) — 1 на 200–250 человек относительно общей популяции.
  • гомозиготная (гоСГХС) — 1 на 160–300 тыс. человек [2, 3].

Гомозиготная форма является более опасной, так как при ней ИБС развивается намного чаще и тяжелее. Такие пациенты требуют особого внимания.

К причинам возникновения гиперхолестеринемии относятся мутации в:

  • гене рецептора ЛПНП (LDLR), выявляющиеся в 75–80 %;
  • гене аполипопротеина В (APOB) — 5 %;
  • гене фермента пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин 9‑го типа (PCSK9) — 1 %;
  • гене белка-адаптера рецепторов ЛПНП (LDRAP1) — очень редко, приводит к формированию аутосомно-рецессивной СГХС [4].

Из-за того, что нарушен процесс распада ХС ЛПНП, наблюдается его повышение в крови, что ведёт к раннему поражению сосудов атеросклеротическими бляшками и развитию сердечно-сосудистых осложнений.

Лечение семейной гиперхолестеринемии у детей

В основе терапии семейной гиперхолестеринемии лежит диетотерапия и изменение образа жизни. Также в состав терапии входят лекарственные препараты. К медикаментам первой линии при СГХС относятся статины. По данным авторов работы, в Европе и США одобрены следующие лекарственные средства из этой группы:

Терапию назначают с самой малой дозировки, постепенно увеличивая её, пока значение ХС ЛПНП не дойдёт до целевого.

Специалисты рекомендуют снижать ХС ЛПНП до показателя менее 3,5 ммоль/л у пациентов от 10 лет или на 50 % ниже первоначальных значений, для ребёнка в возрасте 8–10 лет.

Если терапия не даёт эффекта, назначают комбинацию лекарственных средств. Таким образом, у пациентов старше 10 лет к маленьким дозировкам статинов можно добавлять эзетимиб, который хорошо переносится больными. Рекомендации по контролю безопасности при использовании липидснижающих лекарств у детей практически такие же как у взрослых.

В недавно опубликованном метаанализе, который посвящён оценке эффективности и безопасности применения статинов, было внесено 26 клинических исследований с назначением статинов у детей с геСГХС. Средняя длительность наблюдения была равна 24 неделям, а достижение оптимальной концентрации ХС ЛПНП не приводило к возникновению нежелательных явлений [5].

Эзетимиб

Известно, что гоСГХС возникает из‑за передачи по наследству двух мутантных аллелей одного гена. Отличается патология очень высокой концентрацией ХС ЛПНП (более 13 ммоль/л) и появлением яркого атеросклеротического процесса в детстве. У таких детей можно увидеть признаки отложения липидов, быстроразвивающуюся ИБС и появление опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений в возрасте до 30 лет [6]. Терапию больных с гоСГХС рекомендуют начинать с максимальных дозировок статинов, которые пациент способен переносить, а если эффекта от лечения нет — добавлять эзетимиб или моноклональные антитела — ингибиторы PCSK9. Именно эти средства позволяют максимально снизить концентрацию ХС ЛПНП и липопротеида.

Эволокумаб

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании TESLA Part B было проанализировано действие эволокумаба на концентрацию ХС ЛПНП у пациентов с гоСГХС. В исследование входило 49 больных в возрасте от 13 до 57 лет (средний возраст составлял 31 год). Больные были разделены на 2 группы:

  • 16 пациентов принимали плацебо;
  • 33 больных — пили эволокумаб в дозе 420 мг.

В результате проведённого исследования было выяснено, что эволокумаб уменьшал концентрацию ХС ЛПНП на 31 % к 12‑той неделе терапии. Опасных нежелательных проявлений на фоне использования препарата не отмечалось [7].

Эволокумаб и аферез

В ходе анализа многоцентрового исследования TAUSSIG, включавшего 160 испытуемых с гоСГХС старше 12 лет, разделённых на 2 группы (эволокумаб на фоне процедур афереза и эволокумаб без афереза) выявлена высокая эффективность и относительная безопасность применения эволокумаба и экстракорпоральных методик [8]. Эволокумаб при гоСГХС с наличием «нулевой» мутации, проявляющейся отсутствием рецепторов ЛПНП, не даёт должного эффекта. Если лечение эволокумабом не эффективно, используют экстракорпоральные методики: иммуносорбцию ЛПНП или каскадную плазмофильтрацию [9].

Согласно проведённым ретроспективным исследованиям, оба метода значительно уменьшают вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений и увеличивают продолжительность жизни больных [10, 11].

Экстракорпоральные методики в помощь к медикаментам

По рекомендациям American Society for Apheresis (2016 г.), аферез ЛПНП считается очень важной частью терапии при гоСГХС. Управление FDA (Food and Drug Administration) разрешает использовать аферез у пациентов:

  • с гоСГХС, при концентрации ХС ЛПНП >13 ммоль/л;
  • с геСГХС, при концентрации ХС ЛПНП >7,8 ммоль/л;
  • при наличии ИБС и концентрации ХС ЛПНП >5,2 ммоль/л.

Эксперты International Panel on Management of FH, считают, что экстракорпоральные методики показаны пациентам с гоСГХС или геСГХС при концентрации ХС ЛПНП >4,2 ммоль/л или уменьшении ХС ЛПНП менее чем на 40 % на фоне максимальной липидснижающей терапии.

Согласно рекомендациям HEART-UK (Великобритания), аферез показан больным с гоСГХС при концентрации ХС ЛПНП >9 ммоль/л или уменьшении ХС ЛПНП менее чем на 50 % на фоне максимальной липидснижающей терапии.

ЛПНП-аферез активно назначают больным с гоСГХС в возрасте с 6 или 7 лет, чтобы предупредить аортальный стеноз. Для профилактики коронарных осложнений и аортального стеноза при гоСГХС желательно осуществлять аферез в ранние сроки болезни, в том числе у пациентов младше 7 лет [12].

Для терапии гоСГХС в США и Европе были разрешены и введены 2 новых лекарственных средства:

  • ломитапид — ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов — пациентам с 18‑летнего возраста;
  • мипомерсен — антисмысловой олигонуклеотид, связывающийся с участком информационной РНК, кодирующей аpoB100 — больным с 12 лет.

Но в России они не используются ввиду отсутствия регистрации.

Таким образом, для повышения эффективности терапии семейной гиперхолестеринемии в нашей стране и в мире продолжается работа по изучению новых гиполипидемических лекарственных средств, которые бы подошли для детей и подростков с гоСГХС.

При ведении больных детей, страдающих семейной гиперхолестеринемией, очень важным этапом является раннее выявление заболевания и своевременное начало лечения, что обеспечивается грамотной организацией скрининговых программ. Выбор адекватных методов лечения позволяет нормализовать уровень холестерина ЛПНП, минимизировать осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и, соответственно, увеличить продолжительность жизни пациентов. В масштабах страны правильное ведение больных с семейной гиперхолестеринемией позволяет значительно снизить инвалидизацию населения и уменьшить затраты на лечение пациентов, имеющих осложнения атеросклероза.

Источники

  1.  Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al., for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent co-ronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478–90.
  2. Sjouke B, Kusters DM, Kindt I et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia in the Netherlands: prevalence, genotype-phenotype relationship, and clinical outcome. Eur Heart J 2015; 36: 560–5.
  3. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN et al., European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014; 35: 2146–57.
  4. Humphries SE, Norbury G, Leigh S et al. What is the clinical utility of DNA testing in patients with familial hypercholesterolaemia? Curr Opin Lipidol 2008; 19: 362–8.
  5. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev 2017; 7: CD006401.
  6. Cuchel M, Bruckert E, Henry NG et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial. Eur Heart J 2014; 35: 2146–57.
  7. Raal FJ et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 385 (9965): 341–50.
  8. Raal FJ, Hovingh GK, Blom D et al. Long-term treatment with evolocumab added to conventional drug therapy, with or without apheresis, in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: an interim subset analysis of the open-label TAUSSIG study. Lancet Diabetes & Endocrinology 2017; 5 (4): 280–90.
  9. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN et al., European Atherosclerosis Society Consensus Panelon Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014; 35: 2146–57.
  10.  Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR et al. Reduction in mortality in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia associated with advances in lipid-lowering therapy. Circulation 2011; 124: 2202–7.
  11. Thompson GR. The evidence-base for the efficacy of lipoprotein apheresis in combating cardiovascular disease. Atheroscler Suppl 2013; 14: 67–70.
  12. Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Seventh Special Issue. J Clin Apher 2016; 31 (3): 149–62.

Автор статьи
Наталья Грушина
Врач-педиатр
Медицинский райтер

996 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Комментировать