Тяжёлая генетика

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является значимой проблемой для современного здравоохранения из‑за своего широкого распространения. Одновременно с этим существуют трудности в диагностике, что связано с несовершенной системой скрининговых программ в педиатрической практике. А без своевременного выявления и лечения семейная гиперхолестеринемия может приводить к серьёзным осложнениям со стороны сердца и сосудов. Над совершенствованием методов диагностики и лечения СГХС работают учёные по всему миру. Так, российские исследователи С. А. Близнюк, У. В. Чубыкина и М. В. Ежов в своей работе «Семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения» представили актуальные рекомендации по современной диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии. Мы же предлагаем вам прочесть краткие выдержки из этой научной статьи, посвящённые терапии заболевания. Уверены, что эта информация поможет нашим читателям — провизорам и врачам — актуализировать своё понимание проблемы СГХС и путей её решения.

Причины и частота СГХС

Семейная гиперхолестеринемия — это аутосомно-доминантная патология, проявляющаяся увеличением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Выделяют гетерозиготную (болезнь унаследована от одного родителя, встречается часто) и гомозиготную (патология передалась от обоих родителей, редкая) гиперхолестеринемию. В соответствии с этим частота встречаемости при разных формах наследования будет следующей:

• гетерозиготная (геСГХС) — 1 на 200–250 человек относительно общей популяции.
• гомозиготная (гоСГХС) — 1 на 160–300 тыс. человек [2, 3].

Гомозиготная форма является более опасной, так как при ней ИБС развивается намного чаще и тяжелее. Такие пациенты требуют особого внимания.

К причинам возникновения гиперхолестеринемии относятся мутации в:

• гене рецептора ЛПНП (LDLR), выявляющиеся в 75–80 %;
• гене аполипопротеина В (APOB) — 5 %;
• гене фермента пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин 9‑го типа (PCSK9) — 1 %;
• гене белка-адаптера рецепторов ЛПНП (LDRAP1) — очень редко, приводит к формированию аутосомно-рецессивной СГХС [4].

Из-за того, что нарушен процесс распада ХС ЛПНП, наблюдается его повышение в крови, что ведёт к раннему поражению сосудов атеросклеротическими бляшками и развитию сердечно-сосудистых осложнений.

Лечение семейной гиперхолестеринемии у детей

В основе терапии семейной гиперхолестеринемии лежит диетотерапия и изменение образа жизни. Также в состав терапии входят лекарственные препараты. К медикаментам первой линии при СГХС относятся статины. По данным авторов работы, в Европе и США одобрены следующие лекарственные средства из этой группы:

• симвастатин;
• ловастатин;
• аторвастатин;
• правастатин;
• флувастатин;
• розувастатин.

Терапию назначают с самой малой дозировки, постепенно увеличивая её, пока значение ХС ЛПНП не дойдёт до целевого.

Специалисты рекомендуют снижать ХС ЛПНП до показателя менее 3,5 ммоль/л у пациентов от 10 лет или на 50 % ниже первоначальных значений, для ребёнка в возрасте 8–10 лет.

Если терапия не даёт эффекта, назначают комбинацию лекарственных средств. Таким образом, у пациентов старше 10 лет к маленьким дозировкам статинов можно добавлять эзетимиб, который хорошо переносится больными. Рекомендации по контролю безопасности при использовании липидснижающих лекарств у детей практически такие же как у взрослых.

В недавно опубликованном метаанализе, который посвящён оценке эффективности и безопасности применения статинов, было внесено 26 клинических исследований с назначением статинов у детей с геСГХС. Средняя длительность наблюдения была равна 24 неделям, а достижение оптимальной концентрации ХС ЛПНП не приводило к возникновению нежелательных явлений [5].

Эзетимиб

Известно, что гоСГХС возникает из‑за передачи по наследству двух мутантных аллелей одного гена. Отличается патология очень высокой концентрацией ХС ЛПНП (более 13 ммоль/л) и появлением яркого атеросклеротического процесса в детстве. У таких детей можно увидеть признаки отложения липидов, быстроразвивающуюся ИБС и появление опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений в возрасте до 30 лет [6]. Терапию больных с гоСГХС рекомендуют начинать с максимальных дозировок статинов, которые пациент способен переносить, а если эффекта от лечения нет — добавлять эзетимиб или моноклональные антитела — ингибиторы PCSK9. Именно эти средства позволяют максимально снизить концентрацию ХС ЛПНП и липопротеида.

Эволокумаб

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании TESLA Part B было проанализировано действие эволокумаба на концентрацию ХС ЛПНП у пациентов с гоСГХС. В исследование входило 49 больных в возрасте от 13 до 57 лет (средний возраст составлял 31 год). Больные были разделены на 2 группы:

• 16 пациентов принимали плацебо;
• 33 больных — пили эволокумаб в дозе 420 мг.

В результате проведённого исследования было выяснено, что эволокумаб уменьшал концентрацию ХС ЛПНП на 31 % к 12‑той неделе терапии. Опасных нежелательных проявлений на фоне использования препарата не отмечалось [7].

Эволокумаб и аферез

В ходе анализа многоцентрового исследования TAUSSIG, включавшего 160 испытуемых с гоСГХС старше 12 лет, разделённых на 2 группы (эволокумаб на фоне процедур афереза и эволокумаб без афереза) выявлена высокая эффективность и относительная безопасность применения эволокумаба и экстракорпоральных методик [8]. Эволокумаб при гоСГХС с наличием «нулевой» мутации, проявляющейся отсутствием рецепторов ЛПНП, не даёт должного эффекта. Если лечение эволокумабом не эффективно, используют экстракорпоральные методики: иммуносорбцию ЛПНП или каскадную плазмофильтрацию [9].

Согласно проведённым ретроспективным исследованиям, оба метода значительно уменьшают вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений и увеличивают продолжительность жизни больных [10, 11].

Экстракорпоральные методики в помощь к медикаментам

По рекомендациям American Society for Apheresis (2016 г.), аферез ЛПНП считается очень важной частью терапии при гоСГХС. Управление FDA (Food and Drug Administration) разрешает использовать аферез у пациентов:

• с гоСГХС, при концентрации ХС ЛПНП >13 ммоль/л;
• с геСГХС, при концентрации ХС ЛПНП >7,8 ммоль/л;
• при наличии ИБС и концентрации ХС ЛПНП >5,2 ммоль/л.

Эксперты International Panel on Management of FH, считают, что экстракорпоральные методики показаны пациентам с гоСГХС или геСГХС при концентрации ХС ЛПНП >4,2 ммоль/л или уменьшении ХС ЛПНП менее чем на 40 % на фоне максимальной липидснижающей терапии.

Согласно рекомендациям HEART-UK (Великобритания), аферез показан больным с гоСГХС при концентрации ХС ЛПНП >9 ммоль/л или уменьшении ХС ЛПНП менее чем на 50 % на фоне максимальной липидснижающей терапии.

ЛПНП-аферез активно назначают больным с гоСГХС в возрасте с 6 или 7 лет, чтобы предупредить аортальный стеноз. Для профилактики коронарных осложнений и аортального стеноза при гоСГХС желательно осуществлять аферез в ранние сроки болезни, в том числе у пациентов младше 7 лет [12].

Для терапии гоСГХС в США и Европе были разрешены и введены 2 новых лекарственных средства:

• ломитапид — ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов — пациентам с 18‑летнего возраста;
• мипомерсен — антисмысловой олигонуклеотид, связывающийся с участком информационной РНК, кодирующей аpoB100 — больным с 12 лет.

Но в России они не используются ввиду отсутствия регистрации.

Таким образом, для повышения эффективности терапии семейной гиперхолестеринемии в нашей стране и в мире продолжается работа по изучению новых гиполипидемических лекарственных средств, которые бы подошли для детей и подростков с гоСГХС.

При ведении больных детей, страдающих семейной гиперхолестеринемией, очень важным этапом является раннее выявление заболевания и своевременное начало лечения, что обеспечивается грамотной организацией скрининговых программ. Выбор адекватных методов лечения позволяет нормализовать уровень холестерина ЛПНП, минимизировать осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и, соответственно, увеличить продолжительность жизни пациентов. В масштабах страны правильное ведение больных с семейной гиперхолестеринемией позволяет значительно снизить инвалидизацию населения и уменьшить затраты на лечение пациентов, имеющих осложнения атеросклероза.