18+

Удар в правый бок

Удар в правый бок

Удар в правый бок

Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени — какие препараты в группе риска?

Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени (ЛЖБП) представляет собой группу осложнений фармакотерапии, которые могут составлять приблизительно 10 % от общего количества побочных эффектов. Почему развивается ЛЖБП? Каковы методы диагностики, лечения и профилактики заболевания? Приём каких лекарственных средств (ЛС), ассоциирован с возникновением ЛЖБП? На эти и другие вопросы отвечает научная статья «Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени» [1], опубликованная в журнале «Безопасность и риск фармакотерапии» (2020 год, том 8, № 2). Авторы исследования А. П. Переверзев и О. Д. Остроумова проанализировали и систематизировали данные о препаратах, использование которых может привести к возникновению ЛЖБП. Представляем вам краткий обзор этой научной публикации. Надеемся, что это поможет нашим читателям актуализировать свои знания по вопросам осложнений фармакотерапии.

Цель статьи

Цель цитируемой нами научной публикации — анализ и систематизация сведений о препаратах, которые могут быть ассоциированы с возникновением ЛЖБП, а также о механизмах развития, методах диагностики, лечения и предупреждения заболевания. Для написания статьи авторы провели тщательный анализ данных научной литературы.

Что такое лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени

Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени — заболевание, связанное с приёмом некоторых лекарственных препаратов. Таким образом, ЛЖБП — это возможное осложнение фармакотерапии.

Авторы отмечают, что, согласно разным данным, распространённость ЛЖБП варьируется от 3 до 10 % от всех эпизодов нежелательных реакций после приёма препаратов.

ЛЖБП чаще всего проявляется в виде стеатоза (микровезикулярного или макровезикулярного), а также в виде фосфолипидоза и стеатогепатита. Повышенный риск развития ЛЖБП в той или иной форме зависит от применения определённых лекарственных средств.

Главные причины развития ЛЖБП — дисфункция митохондрий, оксидативный стресс, нарушение переноса электронов в дыхательной цепи и формирование активных форм кислорода.

Одно и то же лекарственное средство может стать причиной возникновения того или иного варианта ЛЖБП, острой или хронической формы заболевания. Болезнь способна перейти в хроническую стадию как при длительном приёме ЛС, так после острой стадии.

Факторы риска развития ЛЖБП

Перечислим факторы риска развития лекарственно-ассоциированной жировой болезни печени:

  • коморбидность (полиморбидность) — артериальная гипертензия, хронические болезни печени, сахарный диабет 2‑го типа, ожирение, метаболический синдром, системная воспалительная реакция при дислипидемии;
  • митохондриальная дисфункция;
  • пожилой и старческий возраст;
  • расовая принадлежность;
  • женский пол;
  • доза лекарственного препарата;
  • липофильность ЛС;
  • в анамнезе хронические заболевания печени;
  • печёночный метаболизм;
  • избыточное употребление алкоголя;
  • межлекарственные взаимодействия [2].

Диагностика, лечение и профилактика ЛЖБП

ЛЖБП не имеет симптомов, которые бы однозначно указывали на это заболевание. Однако врач может ориентироваться на такие жалобы пациента, как дискомфорт в правом подреберье, слабость, тошнота, рвота, ухудшение аппетита.

Прежде всего специалист должен собрать анамнез, особенно лекарственный. Принимаются во внимание уже имеющиеся у пациента болезни печени. Для оценки степени вероятности связи между использованием того или иного препарата и ЛЖБП применяются шкалы RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) и Наранжо [3–5].

Морфологические изменения печени при приёме некоторых препаратов

Использование некоторых ЛС может быть ассоциировано с риском развития ЛЖБП [6–9].

Микровезикулярный стеатоз: амиодарон, блокаторы кальциевых каналов, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота, аспарагиназа, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, мефлохин, противопаразитарные средства — производные сурьмы, ибупрофен, индометацин, сулиндак, напроксен, пироксикам, толметин, вальпроевая кислота, аминосалицилаты, камфора, ретинол (витамин А).

Макровезикулярный стеатоз: амиодарон, блокаторы кальциевых каналов, варфарин, фторурацил, иринотекан, цисплатин, оксалиплатин, метотрексат, тамоксифен, торемифен, глюкокортикостероиды, андрогены, эстрогены, карбамазепин, оротовая кислота.

Стеатогепатит: пропранолол, амиодарон, вальпроевая кислота, тамоксифен.

Фосфолипидоз: пропранолол, амиодарон, хлорохин, гентамицин, ко-тримоксазол, амантадин, хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, флуоксетин, тиоридазин, хлорфенамин.

Препараты, приём которых ассоциирован с развитием ЛЖБП

Расскажем о некоторых лекарственных препаратах, приём которых ассоциирован с развитием ЛЖБП.

Амиодарон

Амиодарон — антиаритмический препарат для терапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий. Данное ЛС имеет множество побочных эффектов, в том числе гепатотоксических. Нарушение работы печени при приёме амиодарона с клинической симптоматикой отмечалось у 1–3 % пациентов [10].

Если говорить о ЛЖБП, связанной с приёмом амиодарона, чаще всего пациенты сталкивались со стеатозом, как макро-, так и микровезкулярным. Также среди других реакций со стороны печени встречались стеатогепатит, фиброз, набухание гепатоцитов, наличие телец Мэллори и др. [3, 10, 11].

Амиодарон накапливается в печени, что может привести к фосфолипидозу, а кроме того, может развиться митохондриальная дисфункция.

Дронедарон

В связи с возможностью развития негативных реакций со стороны печени пациентам, принимающим антиаритмический препарат дронедарон, рекомендовано регулярное мониторирование функции печени. В основе патогенеза возникновения дронедарон-индуцированной ЛЖБП — ингибирование бета-окисления в митохондриях гепатоцитов [10].

Тамоксифен

Данный антиэстрогенный ЛС применяется для терапии рака груди. Согласно одному из исследований, риск поражения печени у людей, которые принимали препарат, в два раза выше, чем у тех, кто его не принимал [2, 12]. Чаще всего пациенты сталкивались со стеатогепатитом.

Среди факторов риска возникновения ЛЖБП при приёме тамоксифена — избыточный вес или ожирение, метаболический синдром [2, 12]. В основе развития ЛЖБП — ингибирование активности эстрогенов и окисление жирных кислот в митохондриях [12].

Глюкокортикостероиды

Эта группа лекарственных препаратов вызывает преимущественно стеатоз, а иногда и стеатогепатит. Если говорить о механизме развития поражения печени, то, например, дексаметазон приводит к развитию стеатоза потому, что ингибирует митохондриальное бета-окисление [12, 13]

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота — противоэпилептический препарат. Частое осложнение приёма этого ЛС — поражения печени: так, стеатоз печени может развиться примерно у 61 % людей. Микровезикулярный стеатоз может перейти в макровезикулярный и стеатогепатит по причине нарушения бета-окисления жирных кислот в митохондриях.

Стеатоз печени, вызванный приёмом вальпроевой кислоты, может развиться по причине изменения её метаболизма в печени. Риск негативного влияния вальпроевой кислоты на печень увеличивается, если пациент одновременно применяет салицилаты.

Вальпроат увеличивает образование активных форм кислорода, провоцирует разрыв цепи переноса электронов и повышение перекисного окисления липидов наряду с уменьшением уровня глутатиона. Приём этого лекарственного средства оказывает прямое повреждающее действие и активирует внутренний сигнальный путь апоптоза клеток [10].

Отметим, что вальпроевая кислота имеет антидот — карнитин [14].

Антиретровирусные ЛС

Примерно у 20–40 % людей, которые принимают антиретровирусные препараты, наблюдается возрастание уровня печёночных трансаминаз. Если у человека также присутствовал гепатит В или С, частота ЛЖБП возрастала до 60 % [10, 15].

Риск гепатотоксических эффектов увеличивает приём практически всех антиретровирусных ЛС. Так, стеатоз наиболее часто развивался при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

В основе негативного влияния антиретровирусных ЛС на печень чаще всего обнаруживается прямой гепатотоксический эффект таких препаратов. Также причиной проблемы может быть ингибирование печеночно-клеточной аутофагальной активности.

Метотрексат

Это антагонист фолиевой кислоты, который применяют для лечения рака и аутоиммунных состояний. Чаще всего нарушения со стороны печени наблюдались при длительном использовании препарата. Умеренное увеличение аминотрансфераз может наблюдаться примерно у половины пациентов, которые долго используют метотрексат [10].

Вероятность развития метотрексат-индуцированного поражения печени увеличивают предшествующие заболевания печени, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидных показателей.

Повреждение печени при использовании метотрексата может быть связано с оксидативным стрессом, повышением уровня активных форм кислорода и снижением клеточных защитных механизмов [10].

Заключение

Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени — значимое осложнение фармакотерапии и актуальная проблема современной медицины. Существуют определённые лекарственные средства, которые в большей степени связаны с развитием ЛЖБП, а именно: амиодарон, глюкокортикостероиды, дронедарон, антиретровирусные ЛС, вальпроевая кислота, тамоксифен, метотрексат.

Если у пациента обнаружена ЛЖБП, связанная с приёмом определённого ЛС, его следует отменить, а если это невозможно, снизить дозировку. Со стороны функций аптечного работника, большое значение имеет напоминание клиенту о необходимости строго следовать инструкции по применению того или иного препарата, соблюдать все рекомендации врача, а также учесть любые потенциальные межлекарственные взаимодействия (например, тщательно информировать о таковых лечащего доктора).

Источники

  1. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени // Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(2).
  2. Malinowski SS, Riche DM. Chapter 38. Hepatic and cholestatic diseases. In: Tisdale JE, Miller DA. Drug-induced diseases: prevention, detection, and management. 3rd ed. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2018.
  3. Yang L, Zhong X, Li Q, Zhang X, Wang Y, Yang K, et al. From the cover: potentiation of drug-induced phospholipidosis in vitro through PEGlyated graphene oxide as the nanocarrier. Toxicol Sci. 2017;156(1).
  4. Коренская Е. Г., Парамонова О. В. Лекарственные поражения печени — одна из важных проблем у коморбидного пациента // Consilium Medicum. 2019;21(8).
  5. Пиманов С. И., Макаренко Е. В. Идиосинкразические лекарственные поражения печени: диагностика и лечение // Медицинский совет. 2017;(5).
  6. Miele L, Liguori A, Marrone G, Biolato M, Araneo C, Vaccaro FG, et al. Fatty liver and drugs: the two sides of the same coin. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(1 Suppl).
  7. Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Хлынова О. В., Алексеенко С. А., Арямкина О. Л., Бакулин И. Г. и др. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;174(2).
  8. Тулгаа Л., Цэрэндаш Б., Игнатьева Л. П. Жировой гепатоз — как один из актуальных вопросов гепатологии // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2005;(4).
  9. Rabinowich L, Shibolet O. Drug induced steatohepatitis: an uncommon culprit of a common disease. Biomed Res Int. 2015;2015.
  10. Satapathy SK, Kuwajima V, Nadelson J, Atiq O, Sanyal AJ. Drug-induced fatty liver disease: an overview of pathogenesis and management. Ann Hepatol. 2015;14(6).
  11. Kum LC, Chan WW, Hui HH, Wong GW, Ho SS, Sanderson JE, et al. Prevalence of amiodarone-related hepatotoxicity in 720 Chinese patients with or without baseline liver dysfunction. Clin Cardiol. 2006;29(7).
  12. Dash A, Figler RA, Sanyal AJ, Wamhoff BR. Drug-induced steatohepatitis. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017;13(2).
  13. Shimizu H, Shimizu T, Takahashi D, Asano T, Arai R, Takakuwa Y, et al. Corticosteroid dose increase is a risk factor for nonalcoholic fatty liver disease and contralateral osteonecrosis of the femoral head: a case report. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1).
  14. Neukam K, Mira JA, Collado A, Rivero-Juárez A, Monje-Agudo P, Ruiz-Morales J, et al. Liver toxicity of current antiretroviral regimens in HIV-infected patients with chronic viral hepatitis in a real-life setting: the HEPAVIR SEG-HEP Cohort. PLoS One. 2016;11(2).
  15. Conway R, Carey JJ. Risk of liver disease in methotrexate treated patients. World J Hepatol. 2017;9(26).

Автор статьи
Анастасия Казакова
Лингвист-переводчик
Медицинский райтер

2301 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Комментировать
Читайте по теме