Удар в правый бок

Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени (ЛЖБП) представляет собой группу осложнений фармакотерапии, которые могут составлять приблизительно 10 % от общего количества побочных эффектов. Почему развивается ЛЖБП? Каковы методы диагностики, лечения и профилактики заболевания? Приём каких лекарственных средств (ЛС), ассоциирован с возникновением ЛЖБП? На эти и другие вопросы отвечает научная статья «Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени» [1], опубликованная в журнале «Безопасность и риск фармакотерапии» (2020 год, том 8, № 2). Авторы исследования А. П. Переверзев и О. Д. Остроумова проанализировали и систематизировали данные о препаратах, использование которых может привести к возникновению ЛЖБП. Представляем вам краткий обзор этой научной публикации. Надеемся, что это поможет нашим читателям актуализировать свои знания по вопросам осложнений фармакотерапии.

Цель статьи

Цель цитируемой нами научной публикации — анализ и систематизация сведений о препаратах, которые могут быть ассоциированы с возникновением ЛЖБП, а также о механизмах развития, методах диагностики, лечения и предупреждения заболевания. Для написания статьи авторы провели тщательный анализ данных научной литературы.

Что такое лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени

Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени — заболевание, связанное с приёмом некоторых лекарственных препаратов. Таким образом, ЛЖБП — это возможное осложнение фармакотерапии.

Авторы отмечают, что, согласно разным данным, распространённость ЛЖБП варьируется от 3 до 10 % от всех эпизодов нежелательных реакций после приёма препаратов.

ЛЖБП чаще всего проявляется в виде стеатоза (микровезикулярного или макровезикулярного), а также в виде фосфолипидоза и стеатогепатита. Повышенный риск развития ЛЖБП в той или иной форме зависит от применения определённых лекарственных средств.

Главные причины развития ЛЖБП — дисфункция митохондрий, оксидативный стресс, нарушение переноса электронов в дыхательной цепи и формирование активных форм кислорода.

Одно и то же лекарственное средство может стать причиной возникновения того или иного варианта ЛЖБП, острой или хронической формы заболевания. Болезнь способна перейти в хроническую стадию как при длительном приёме ЛС, так после острой стадии.

Факторы риска развития ЛЖБП

Перечислим факторы риска развития лекарственно-ассоциированной жировой болезни печени:

• коморбидность (полиморбидность) — артериальная гипертензия, хронические болезни печени, сахарный диабет 2‑го типа, ожирение, метаболический синдром, системная воспалительная реакция при дислипидемии;
• митохондриальная дисфункция;
• пожилой и старческий возраст;
• расовая принадлежность;
• женский пол;
• доза лекарственного препарата;
• липофильность ЛС;
• в анамнезе хронические заболевания печени;
• печёночный метаболизм;
• избыточное употребление алкоголя;
• межлекарственные взаимодействия [2].

Диагностика, лечение и профилактика ЛЖБП

ЛЖБП не имеет симптомов, которые бы однозначно указывали на это заболевание. Однако врач может ориентироваться на такие жалобы пациента, как дискомфорт в правом подреберье, слабость, тошнота, рвота, ухудшение аппетита.

Прежде всего специалист должен собрать анамнез, особенно лекарственный. Принимаются во внимание уже имеющиеся у пациента болезни печени. Для оценки степени вероятности связи между использованием того или иного препарата и ЛЖБП применяются шкалы RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) и Наранжо [3–5].

Морфологические изменения печени при приёме некоторых препаратов

Использование некоторых ЛС может быть ассоциировано с риском развития ЛЖБП [6–9].

Микровезикулярный стеатоз: амиодарон, блокаторы кальциевых каналов, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота, аспарагиназа, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, мефлохин, противопаразитарные средства — производные сурьмы, ибупрофен, индометацин, сулиндак, напроксен, пироксикам, толметин, вальпроевая кислота, аминосалицилаты, камфора, ретинол (витамин А).

Макровезикулярный стеатоз: амиодарон, блокаторы кальциевых каналов, варфарин, фторурацил, иринотекан, цисплатин, оксалиплатин, метотрексат, тамоксифен, торемифен, глюкокортикостероиды, андрогены, эстрогены, карбамазепин, оротовая кислота.

Стеатогепатит: пропранолол, амиодарон, вальпроевая кислота, тамоксифен.

Фосфолипидоз: пропранолол, амиодарон, хлорохин, гентамицин, ко-тримоксазол, амантадин, хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, флуоксетин, тиоридазин, хлорфенамин.

Препараты, приём которых ассоциирован с развитием ЛЖБП

Расскажем о некоторых лекарственных препаратах, приём которых ассоциирован с развитием ЛЖБП.

Амиодарон

Амиодарон — антиаритмический препарат для терапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий. Данное ЛС имеет множество побочных эффектов, в том числе гепатотоксических. Нарушение работы печени при приёме амиодарона с клинической симптоматикой отмечалось у 1–3 % пациентов [10].

Если говорить о ЛЖБП, связанной с приёмом амиодарона, чаще всего пациенты сталкивались со стеатозом, как макро-, так и микровезкулярным. Также среди других реакций со стороны печени встречались стеатогепатит, фиброз, набухание гепатоцитов, наличие телец Мэллори и др. [3, 10, 11].

Амиодарон накапливается в печени, что может привести к фосфолипидозу, а кроме того, может развиться митохондриальная дисфункция.

Дронедарон

В связи с возможностью развития негативных реакций со стороны печени пациентам, принимающим антиаритмический препарат дронедарон, рекомендовано регулярное мониторирование функции печени. В основе патогенеза возникновения дронедарон-индуцированной ЛЖБП — ингибирование бета-окисления в митохондриях гепатоцитов [10].

Тамоксифен

Данный антиэстрогенный ЛС применяется для терапии рака груди. Согласно одному из исследований, риск поражения печени у людей, которые принимали препарат, в два раза выше, чем у тех, кто его не принимал [2, 12]. Чаще всего пациенты сталкивались со стеатогепатитом.

Среди факторов риска возникновения ЛЖБП при приёме тамоксифена — избыточный вес или ожирение, метаболический синдром [2, 12]. В основе развития ЛЖБП — ингибирование активности эстрогенов и окисление жирных кислот в митохондриях [12].

Глюкокортикостероиды

Эта группа лекарственных препаратов вызывает преимущественно стеатоз, а иногда и стеатогепатит. Если говорить о механизме развития поражения печени, то, например, дексаметазон приводит к развитию стеатоза потому, что ингибирует митохондриальное бета-окисление [12, 13]

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота — противоэпилептический препарат. Частое осложнение приёма этого ЛС — поражения печени: так, стеатоз печени может развиться примерно у 61 % людей. Микровезикулярный стеатоз может перейти в макровезикулярный и стеатогепатит по причине нарушения бета-окисления жирных кислот в митохондриях.

Стеатоз печени, вызванный приёмом вальпроевой кислоты, может развиться по причине изменения её метаболизма в печени. Риск негативного влияния вальпроевой кислоты на печень увеличивается, если пациент одновременно применяет салицилаты.

Вальпроат увеличивает образование активных форм кислорода, провоцирует разрыв цепи переноса электронов и повышение перекисного окисления липидов наряду с уменьшением уровня глутатиона. Приём этого лекарственного средства оказывает прямое повреждающее действие и активирует внутренний сигнальный путь апоптоза клеток [10].

Отметим, что вальпроевая кислота имеет антидот — карнитин [14].

Антиретровирусные ЛС

Примерно у 20–40 % людей, которые принимают антиретровирусные препараты, наблюдается возрастание уровня печёночных трансаминаз. Если у человека также присутствовал гепатит В или С, частота ЛЖБП возрастала до 60 % [10, 15].

Риск гепатотоксических эффектов увеличивает приём практически всех антиретровирусных ЛС. Так, стеатоз наиболее часто развивался при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

В основе негативного влияния антиретровирусных ЛС на печень чаще всего обнаруживается прямой гепатотоксический эффект таких препаратов. Также причиной проблемы может быть ингибирование печеночно-клеточной аутофагальной активности.

Метотрексат

Это антагонист фолиевой кислоты, который применяют для лечения рака и аутоиммунных состояний. Чаще всего нарушения со стороны печени наблюдались при длительном использовании препарата. Умеренное увеличение аминотрансфераз может наблюдаться примерно у половины пациентов, которые долго используют метотрексат [10].

Вероятность развития метотрексат-индуцированного поражения печени увеличивают предшествующие заболевания печени, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидных показателей.

Повреждение печени при использовании метотрексата может быть связано с оксидативным стрессом, повышением уровня активных форм кислорода и снижением клеточных защитных механизмов [10].

Заключение

Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени — значимое осложнение фармакотерапии и актуальная проблема современной медицины. Существуют определённые лекарственные средства, которые в большей степени связаны с развитием ЛЖБП, а именно: амиодарон, глюкокортикостероиды, дронедарон, антиретровирусные ЛС, вальпроевая кислота, тамоксифен, метотрексат.

Если у пациента обнаружена ЛЖБП, связанная с приёмом определённого ЛС, его следует отменить, а если это невозможно, снизить дозировку. Со стороны функций аптечного работника, большое значение имеет напоминание клиенту о необходимости строго следовать инструкции по применению того или иного препарата, соблюдать все рекомендации врача, а также учесть любые потенциальные межлекарственные взаимодействия (например, тщательно информировать о таковых лечащего доктора).