В ногах правды нет

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — одна из самых значимых медицинских проблем на сегодняшний день. За последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в лечении заболевания, связанного с развитием венозных тромбоэмболических осложнений: появилась целая группа новых оральных антикоагулянтов, которые сегодня занимают ведущее место в лечении этого опасного заболевания. Поговорим о них и других препаратах, которые применяются у пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) — в свете последних клинических рекомендаций.

Общая информация

Прежде всего давайте вспомним, что же такое тромбоз глубок вен. Это заболевание, при котором в глубоких венах, чаще — в нижних конечностях, образуется кровяной сгусток (тромб). Это состояние может быть очень опасным — сгусток крови может оторваться и переместиться с током крови в лёгкие, вызвав тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА), которая является жизнеугрожающим состоянием.

Медикаментозная терапия ТГК преследует две главные цели:

1. Остановка процесса патологического тромбообразования, что позволяет снизить риск прогрессирования и раннего рецидива венозного тромбоза, а также снизить риск развития ТЭЛА.
2. Создание благоприятных условий для реализации эндогенных возможностей по восстановлению проходимости сосудов, что сопряжено со снижением риска посттромботической болезни.

При этом важно сохранить нормальное физиологическое тромбообразование, чтобы был достигнут оптимальный баланс польза/риск, позволяющий останавливать кровотечения.

Длительность антикоагулянтной терапии определяется на основании расчёта индивидуального баланса пользы, то есть снижения вероятности рецидива ВТЭО, и риска — повышения вероятности кровотечений. Расчёт проводит врач на основании целого ряда показателей.

В качестве антитромботических средств при ВТЭО могут использоваться различные антикоагулянты, и их выбор зависит от фазы терапии заболевания.

Препараты для начальной и длительной антикоагулянтной терапии

Пациентам с ТГВ для начальной и длительной терапии могут рекомендовать нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, антагонисты витамина К, пероральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран этексилат, ривароксабан). Кроме того, на выбор антикоагулянта влияют тяжесть состояния пациента, сопутствующие заболевания, путь введения препарата и его биодоступность, скорость достижения эффекта, соотношение эффективности и безопасности и другие факторы. Хотя прямые сравнительные исследования антикоагулянтов для лечения ВТЭО по каждому из параметров не проводились, однако тех данных, которые на сегодняшний день опубликованы, достаточно для общих рекомендаций.

Итак, пациентам с ТГВ в рамках начальной и длительной терапии рекомендуется применение прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), причём при их выборе в такой ситуации рекомендуется считать все препараты этой группы эквивалентными по эффективности и безопасности. Однако есть и исключения из этого правила — в некоторых клинических ситуациях могут рекомендовать и другие антикоагулянты, в частности, нефракционный гепарин и низкомолекулярные гепарины.

В тяжёлых ситуациях, в частности, у пациентов с ТЭЛА высокого риска смерти, для начальной антикоагулянтной терапии рекомендуется использовать внутривенную инфузию нефракционного гепарина или подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса (в зависимости от того, показана ли процедура, которая направлена на восстановление кровотока в сосуде).

Нефракционированный гепарин (гепарин натрия) — антикоагулянт прямого действия, который на протяжении многих лет оставался основным средством лечения ВТЭО. Однако сегодня известно, что при подкожном введении препарата целевые показатели тромбообразования удаётся поддерживать только у каждого третьего пациента, что сопряжено с повышением относительного риска рецидива ВТЭО в 4–5 раз, а вероятности летального исхода в ближайшие 30 дней — в 2,6 раз.

Кроме того, гепарин натрия имеет большое количество противопоказаний, сопряжён с высокой вероятностью геморрагических осложнений и обязательным лабораторным мониторингом при использовании лечебных доз. В связи с этим препарат постепенно вытесняется другими антикоагулянтами.

Низкомолекулярные гепарины (далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксопарин натрия, бемипарин натрия, парнапарин натрия) по сравнению с нефракционированным гепарином отличаются высокой биодоступностью (более 90 %) при подкожном введении, имеют более длительный период полувыведения, дольше проявляют антитромботическую активность, лучше переносятся. Состав различных препаратов этого класса различен, и они отличаются друг от друга, в том числе по фармакокинетическим свойствам, и не являются взаимозаменяемыми.

Фондапаринукс натрия — синтетический пентасахарид, обладающий антитромбин-зависимой способностью к селективной инактивации Ха фактора свёртывания. Препарат применяют подкожно один раз в сутки без контроля показателей системы гемостаза. Предпочтительный препарат в сравнении с нефракционированным гепарином при начальной антикоагулянтной терапии ВТЭО из‑за низкого риска больших кровотечений и гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Прямые ингибиторы фактора Ха — апиксабан, ривароксабан

Апиксабан селективно блокирует активный центр Ха фактора. Характеризуется высокой биодоступностью при приёме внутрь, которая не зависит от приёма пищи. Не требует лабораторного мониторинга активности. Используется в дозе 10 мг 2 раза в сутки 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки.

Ривароксабан также обладает высокой биодоступностью при приёме внутрь, которая зависит от приёма пищи при дозировке более 10 мг. Не требует лабораторного мониторинга активности. Для начальной и длительной терапии ВТЭО препарат применяют в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 недель с последующим переходом на 20 мг 1 раз в сутки.

Прямые ингибиторы тромбина

Дабигатрана этексилат — низкомолекулярный, не обладающий фармакологической активностью предшественник активной формы дабигатрана. Последний является мощным конкурентным прямым ингибитором тромбина (фактора IIa). Не требует лабораторного контроля активности. При начальной и длительной терапии ВТЭО используют в дозе 150 мг 2 раза в сутки, которую начинают принимать не ранее, чем через 5 дней начальной парентеральной антикоагуляции с использованием нефракционированного или низкомолекулярных гепаринов. Выпускается в пероральной форме.

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол) — антикоагулянты непрямого действия, подавляющие синтез активных форм витамин К-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени. Эффект препаратов этой группы проявляется медленно, в течение нескольких суток, поэтому они не подходят для раннего лечения ВТЭО, а также в ситуациях, когда нужно достичь быстрого эффекта. Предпочтение рекомендуется отдавать варфарину. Дозу препарата подбирают в зависимости от показателя, который используется для оценки функции системы свёртывания крови, — международного нормализованного отношения (МНО). Его следует определять ежедневно или один раз в несколько дней до достижения стабильных терапевтических значений показателя. После этого МНО определяют каждые 4 недели, а в последующем — каждые 3 месяца.

Препараты для продлённой антикоагулянтной терапии

В качестве средств для продлённой антикоагулянтной терапии предпочтение отдают прямым оральным антикоагулянтам, в некоторых случаях назначают антагонисты витамина К. Результаты исследования показали, что оральные антикоагулянты (и антагонисты витамина К, и ПОАК) снижают риск рецидива ВТЭО в среднем на 80 %, в то время как ацетилсалициловая кислота — только на 30 %.

Нефракционированный гепарин (гепарин натрия) как наиболее непредсказуемый среди всех антикоагулянтов назначают только при возможности регулярного мониторинга свёртываемости крови (через 4–6 часов после каждой инъекции).

Низкомолекулярные гепарины рассматривают в качестве основных препаратов для продлённой антикоагулянтной терапии у пациентов с ограничением к применению оральных антикоагулянтов.

Прямые ингибиторы фактора Ха рекомендуются в качестве основных препаратов для продлённой активности антикоагулянтной терапии. Апиксабан применяется в редуцированной дозе 2,5 мг 2 раза в день спустя 6 месяцев от момента начала лечения. По данным исследования AMPLIFY, апиксабан в таких случаях снижает вероятность рецидива ВТЭО на 81 % без увеличения опасности развития кровотечений в сравнении с плацебо.

Ривароксабан может применяться в дозе 20 мг или 10 мг 1 раз в сутки спустя 6 месяцев от момента начала лечения. По данным исследования EINSTEIN, ривароксабан в дозировке 20 мг снижает вероятность рецидива ВТЭО на 82 % без увеличения опасности развития больших кровотечений в сравнении с плацебо.

При выборе препаратов для продлённой антикоагулянтной терапии рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК, а не антагонистам витамина К. Салициловая кислота и её производные (в частности, ацетилсалициловая кислота) не рекомендуются в качестве средств для продлённой антитромботической терапии у пациентов с ВТЭО.

Сулодексид — альтернативное средство продлённой терапии и вторичной профилактики ВТЭО, может применяться у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений и сохраняющимся риском ВТЭО или при отказе от продолжения применения ПОАК для продлённой антикоагулянтной терапии.