18+

Статьи / Журнал /

Фармакокинетика пероральных антимикробных препаратов

Фармакокинетика пероральных антимикробных препаратов

Изучаем особенности фармакокинетики антибактериальных средств в контексте консультирования покупателей аптеки

Абсорбция, распределение и элиминация лекарственного средства тесно связаны с его фармакологическими свойствами и побочными реакциями. Именно поэтому особенности фармакокинетики — предмет пристального интереса как ученых, так и практикующих специалистов. И первостольникам, играющим роль связующего звена между фармацевтической промышленностью, врачом и потребителями, важно помнить, как всасываются и выводятся препараты, включая те, которые отпускаются по рецепту. К тому же разъяснять покупателям особенности приема лекарственных средств, рассказывать о противопоказаниях и побочных эффектах — прямая задача фармспециалиста. И сегодня мы поговорим о фармакокинетике одного из самых обширных и востребованных классов лекарственных препаратов — антибактериальных средств.

Beresh

Следуя инструкции: общая информация

Прежде всего, рассмотрим самые важные фармакокинетические термины, которые используются в основном в отношении антимикробных средств и часто упоминаются в инструкциях по их применению.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) представляет собой минимальную концентрацию препарата, которая будет блокировать рост патогенного микроорганизма. Очевидно, что содержание антибиотика в инфицированных тканях должно быть выше, чем МИК. И если препарат А имеет более низкую МИК, чем препарат В, то первый будет убивать возбудителя при более низкой концентрации и, следовательно, проявлять более мощный антибактериальный эффект. Разумеется, при условии, что остальные факторы идентичны [1].

Если уровень МИК препарата для конкретного патогена является низким, последний считается чувствительным к антибиотику. При умеренных значениях МИК чувствительность является промежуточной, а при высоких она отсутствует вовсе, и возбудитель считается устойчивым по отношению к антимикробному средству [1].

Время, в течение которого концентрация препарата в тканях превышает величину МИК (часто обозначается как Т). Антибиотики некоторых групп, в частности, бета-лактамы (ампициллин, амоксициллин и макролиды, за исключением азитромицина) считаются «время-зависимыми» препаратами. Их эффективность определяет концентрация в крови, которая выявляется в течение 40–50 % от длительности интервала дозирования (как правило, около 5–6 часов) [2]. Можно сказать, что эффективность антибиотиков этой категории зависит от продолжительности действия. Чтобы они работали хорошо, их МИК должна быть постоянно превышена.

При уменьшении рекомендуемой кратности приема время-зависимых антибиотиков их эффективность резко снижается [3].

Отношение Сmax/МИК — максимальная концентрация антибиотика по сравнению с МИК. Некоторые антибиотики работают только при условии очень высокой максимальной концентрации. Они называются концентрационно -зависимыми. К препаратам этой группы относятся аминогликозиды (канамицин, гентамицин).

Отношение AUC/МИК — еще один параметр, который часто встречается в инструкциях по применению. Он отражает отношение величины площади под кривой «время-концентрация» (AUC, от англ. аrea under curve) к минимальной ингибирующей концентрации. Считается, что именно AUC/МИК является основным фармакокинетическим параметром эффективности. Препараты, мощность которых определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией, — фторхинолоны и тетрациклины [3].

Ну а теперь, вспомнив основные фармакокинетические термины, перейдем к особенностям абсорбции, распределения и выведения современных пероральных антибактериальных ЛС различных групп.

Пенициллины

Основным современным представителем пероральных пенициллинов является амоксициллин. Его наиболее характерные фармакокинетические свойства [1–4]:

  • Сохраняет активность в очаге воспаления (при низком pH, высокой концентрации лейкоцитов, белка);
  • Хорошо всасывается из ЖКТ, что объясняет эффективность пероральной формы: абсорбция составляет 75–93 %;
  • Биодоступность не зависит от пищи, то есть можно применять и до, и после еды;
  • В небольшом количестве проникает в грудное молоко, однако не оказывает негативного действия на младенцев (за исключением риска сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистой полости рта);
  • Проникает через плацентарный барьер, но не оказывает негативного влияния на плод и фертильность. Безопасен при беременности, поэтому широко применяется в этот период, «если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода»;
  • Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер;
  • Как и все пенициллины, очень быстро выводится почками.

Цефалоспорины

Фармакокинетика пероральных и парентеральных цефалоспоринов значительно отличается, что во многом определяет и свойства препаратов, и их показания.

Пероральные цефалоспорины всасываются быстро и хорошо, однако их биодоступность может быть очень разной. Так, биодоступность цефиксима (III поколение) составляет всего 40–50 %. Гораздо более высокие показатели у представителей I и II поколений, таких как цефалексин и цефаклор — до 95 %.

Препаратам этой группы для приема внутрь также свойственны следующие фармакокинетические параметры [1–4]:

  • Замедление скорости всасывания при одновременном приеме с пищей (однако на биодоступность пища не влияет);
  • Способность проникать через гематоэнцефалический барьер (для III поколения), позволяющая применять препараты этой группы для лечения менингита;
  • Отсутствие метаболизма — большинство цефалоспоринов выделяются почками в неизменном виде. Поскольку препараты выводятся почками, при нарушении их работы дозу цефалоспоринов снижают;
  • Низкая скорость полувыведения — у большинства цефалоспориновых антибиотиков она составляет 1–2 часа, что определяет необходимость их назначения 3–4 раза в сутки. Исключением являются представители III поколения цефиксим и цефтибутен, которые применяют 1 раз в сутки.

Макролиды

Несмотря на то, что все макролиды в основе своей химической структуры имеют макроциклическое лактонное кольцо, их свойства, в том числе и фармакокинетические, значительно разнятся. Особенно выделяется в ряду макролидов азитромицин, содержащий дополнительно молекулу азота в макролидном кольце, что придает последнему повышенную устойчивость [1–4]. Ключевые фармакокинетические свойства марколидов:

  • Быстро всасываются из ЖКТ;
  • Имеют невысокую биодоступность: кларитромицин и рокситромицин — 50 %, азитромицин — 37 %. Для последнего характерен эффект «первого прохождения» через печень — препарат частично инактивируется еще до поступления в системный кровоток;
  • На всасывание некоторых макролидов влияет пища: она существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени азитромицина и практически не влияет на биодоступность кларитромицина и спирамицина, хотя и замедляет их абсорбцию;
  • Эритромицин нестабилен в солянокислой среде желудка, поэтому должен вводиться в составе солей, сложных эфиров или в форме таблеток с кишечнорастворимой оболочкой;
  • Добавление метильной группы к эритромицину приводит к образованию кларитромицина, а присоединение к тому же эритромицину метилированного азота позволяет получить азитромицин. И кларитромицин, и азитромицин стабильны в солянокислой среде желудка и очень хорошо всасываются при пероральном применении;
  • Период полувыведения эритромицина, кларитромицина и азитромицина составляет, соответственно, 1,5 часа, 6 часов и 68 часов. Таким образом, кратность применения эритромицина составляет 4 раза в день, кларитромицина — 2 раза в день, а азитромицина — 1 раз в день. При назначении кларитромицина в больших дозах возможно его применение 1 раз в день;
  • Из-за большой продолжительности действия азитромицина 5‑дневный пероральный курс лечения с кратностью применения 1 раз в день считается адекватным при большинстве чувствительных к антибиотику инфекций;
  • Все макролиды хорошо проникают в органы и ткани и считаются тканевыми антибиотиками. Пиковая концентрация в сыворотке крови намного ниже, чем в тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, легкие, предстательная железа);
  • Макролиды проникают внутрь клеток, создавая там высокие концентрации, что позволяет применять их для лечения внутриклеточных инфекций;
  • Макролиды не проникают в спинномозговую жидкость. Поэтому их не применяют для лечения инфекций нервной системы;
  • Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко;
  • Эритромицин и кларитромицин — важные ингибиторы фермента CYP450. При совместном применении с препаратами, метаболизирующимися в печени при участии ферментов цитохрома P450 (варфарин, другие непрямые антикоагулянты, карбамазепин, теофиллин, циклоспорин, алкалоиды спорыньи и другие), может усиливать эффект последних;
  • Азитромицин не является ингибитором ферментов CYP450 и, соответственно, не вступает в лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450;
  • Выделяются с желчью;
  • При почечной недостаточности период полувыведения не меняется, при печеночной — значительно увеличивается. Следовательно, в первом случае терапевтические дозы не корректируются, а во втором — снижаются.

Фторхинолоны

Все хинолоны имеют ряд общих фармакокинетических свойств [1–4]:

  • Хорошо всасываются из ЖКТ и проникают в органы и ткани, создавая в них терапевтические концентрации. Пероральным формам отдается предпочтение перед парентеральными (при условии переносимости первых);
  • Биодоступность может достигать 99 %;
  • Наиболее высокие концентрации в тканях создаются при приеме офлоксацина и ломефлоксацина. Наименее высокие характерны для норфлоксацина;
  • Пища может замедлять процесс всасывания из пищеварительного тракта, но не влияет на биодоступность фторхинолонов;
  • Ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин проникают через гематоэнцефалический барьер;
  • Все фторхинолоны проникают внутрь клетки и применяются для лечения внутриклеточных инфекций;
  • Большинство фторхинолонов выводятся почками, поэтому при нарушении их функций необходима корректировка дозы. Исключение составляет моксифлоксацин, который метаболизируется в печени и применяется при выраженной печеночной недостаточности с осторожностью.

Тетрациклины

Общие черты фармакокинетики препаратов этой группы выглядит следующим образом [1–4]:

  • Биодоступность доксициклина составляет 90–100 % и практически не зависит от приема пищи, тетрациклина — 75 % натощак и около 37 % при приеме с пищей. Соответственно, тетрациклин нужно принимать натощак;
  • Все тетрациклины связываются и инактивируются двухвалентными катионами, в том числе кальцием и магнием. Поэтому совместный прием антибиотиков этой группы и препаратов кальция или магния влияет на эффективность тетрациклинов. Чтобы избежать лекарственных взаимодействий, антимикробные препараты нужно принимать натощак;
  • Распределяются во многих органах и тканях. Доксициклин по сравнению с тетрациклином создает более высокие тканевые концентрации;
  • Проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко в высоких концентрациях. Противопоказаны при беременности и лактации;
  • Метаболизируются в печени;
  • Тетрациклин выводится преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция дозы. Доксициклин выводится почками и через ЖКТ, причем при поражении почек пищеварительный путь выведения становится основным;
  • Период полувыведения доксициклина в два раза выше по сравнению с тетрациклином — 15–24 часа и 8 часов, соответственно.

Хлорамфеникол

Также отдельно стоит рассмотреть фармакокинетику хлорамфеникола [1–4]:

  • Хлорамфеникол хорошо всасывается из пищеварительного тракта, биодоступность составляет 70–80 %;
  • Всасываемость и биодоступность не зависит от приема пищи;
  • Хорошо распределяется в организме, создавая высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, а также в цереброспинальной жидкости и головном мозге даже при отсутствии менингиального воспаления;
  • Проникает через гематоэнцефалический барьер;
  • Выделяется через почки, причем в неактивном состоянии. Поэтому при почечной недостаточности необходимости в снижении дозы нет.

Итоги

В заключении хотелось бы подчеркнуть — фармакокинетика часто кажется областью сложной и запутанной. Однако на деле фармакокинетические свойства в пределах одного класса препаратов зачастую схожи, и, выстроив для себя стройный ряд «биодоступность-всасываемость-элиминация» для конкретной группы, можно научиться быстро и легко отвечать на вопросы посетителя о том, когда и как принимать тот или иной антибиотик. Главное — желание и настойчивость, а их провизорам и фармацевтам не занимать.

Источники

  1. Bardal S. K., Waechter J. E., Martin D. S. Applied pharmacology. – Elsevier Health Sciences, 2011.
  2. Джекобс М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с использованием фармакокинетических/фармакодинамических параметров //Клин микробиол антимикроб химиотер. – 2004. – Т. 6. – №. 1. – С. 22-32.
  3. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.
  4. Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition. Elsevier Health Sciences, 2012.

2235 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Facebook Twitter Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Комментарии
comments powered by HyperComments