«Больно мне, больно, как унять эту злую боль…»

Если тебе 40 лет, ты проснулся утром, и у тебя ничего не болит, — у тебя уже хороший день, — шутят те, кто уже в таком молодом возрасте сталкивается с различными болями. Чаще всего, в силу преимущественно сидячего образа жизни, люди сталкиваются с болями в спине, коленях, плечевых суставах.

Группа авторов (Шавловская О. А., Сарвилина И. В., Громова О. А., Шаров М. Н., Бокова И. А., Прокофьева Ю. С., Шавловский Н. И.) изучили рекомендации известных международных сообществ, мнения ведущих экспертов по вопросу боли в суставах и костях.

Результатом этой работы стала статья «Фармакотерапия боли при заболеваниях костно-мышечной системы: эволюция и революция взглядов». Публикация вышла в свет в 2022 году в журнале «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика». В статье представлены современные взгляды на терминологию, классификацию и лечение болевых синдромов при патологии ОДА. Проведём её краткий обзор.

Опорно-двигательный аппарат (ОДА) или костно-мышечная система представлен костями скелета, мышцами, сухожилиями, связками. Заболевания ОДА проявляются болями в области суставов и позвоночника, нарушением основных функций (стояние, ходьба и другие) с ограничением объёма движений в суставах, ассиметричным распределением нагрузки, нарушением координации движений.

Изначально боль выполняет защитную функцию, сигнализируя о неполадках в организме. По масштабам распространённости ВОЗ сравнивает боль с пандемией. С 2021–22 гг. на фоне COVID-19, сопровождающимся выраженной полиорганной недостаточностью с вовлечением суставов и гипервоспалением, учёные больше внимания стали уделять вопросам молекулярного патогенеза боли и разработке новых подходов к её устранению [1, 2, 3].

На сегодня применяется комплексный подход при лечении патологии ОДА с использованием немедикаментозных (коррекция образа жизни, нормализация массы тела, массаж, ЛФК, физиотерапия) и медикаментозных средств.

Группа НПВС относится к наиболее часто назначаемым лекарственным препаратам при патологии ОДА. Их использование связано с высокой вероятностью развития побочных реакций. В связи с этим проводится поиск дополнительных методов лечения, способных уменьшить боль и обеспечить безопасность терапии [4].

Нововведения в определении, классификации и терапии болевых синдромов

В 2020 году был пересмотрен термин «боль», впервые предложенный Международной ассоциацией по изучению боли (International Association for the Study of Pain, IASP) в 1979 году.

В современной интерпретации определение боли звучит так: «Боль — неприятное сенсорное и/или эмоциональное переживание, связанное с текущим или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения» [6].

Специалисты Российского межрегионального общества по изучению боли (РОИБ) используют свой вариант трактовки этого определения: «Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или схожее с таковым переживанием» (2020) [7].

В 2022 году в части стран вступила в силу Международная классификация болезней 11 пересмотра (МКБ-11). В России продолжает действовать МКБ-10. По версии МКБ-10 боль в спине классифицируется в разделе «Дегенеративные заболевания позвоночника», класс М00 — М99 «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани», точнее — «боль внизу спины» (М54.5).

В МКБ-11 «Дорсопатия», как патология ОДА, классифицируется в рубрике 15 — «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани». При определении диагноза врачу нужно найти соответствующий раздел и выбрать конкретное повреждение опорно-двигательного аппарата.

Помимо этого, были утверждены новые клинические рекомендации международных профессиональных медицинских сообществ:

• Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) [8];
• Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) [9, 10];
• Международного общества по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI) [11];
• Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, ESCEO) [12];
• Национального института надлежащей клинической практики (The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) [13].

В 2020–21 гг. научно-практический совет Минздрава России одобрил и утвердил новые клинические рекомендации:

• «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», разработанные Российской ассоциацией по остеопорозу [14],
• «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста», разработанные Российской ассоциацией геронтологов и гериатров [15],
• Клинические рекомендации по терапии остеоартрита различной локализации: «Гонартроз» [16], представленные Ассоциацией травматологов-ортопедов России (АТОР), Ассоциацией ревматологов России (АРР), и «Коксартроз», созданные АТОР, АРР и Ассоциацией реабилитологов России [17].

Российским обществом по изучению боли (РОИБ) в 2021 г. были утверждены Клинические рекомендации «Диагностика и лечение скелетно-мышечных (неспецифических) болей в нижней части спины», в которых был сформулирован термин «боли в нижней части спины» (БНЧС) [18].

Под болями в нижней части спины понимают боль, расположенную между двенадцатой парой рёбер и складками ягодицы. БНЧС трактуется как неспецифическая, если не обнаружено специфических причин боли: радикулопатии, поясничного стеноза, компрессионного перелома позвонков, новообразований, спондилоартрита и т. д.

Наиболее распространёнными источниками неспецифической боли в нижней части спины являются мышцы, сухожилия, связки спины, суставы (фасеточные, крестцово-подвздошные), межпозвоночные диски.

Среди факторов риска скелетно-мышечной БНЧС выделяют тяжёлую физическую нагрузку, малоподвижный образ жизни, длительное воздействие вибрации. Немаловажное значение имеет фактор длительной травматизации связочно-суставного аппарата при наклонах, подъёме тяжестей.

Современный подход предусматривает назначение при остеоартрозе медикаментов симптоматической терапии замедленного действия (Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis, SYSADOA) в качестве терапии первого ряда. К ним относят глюкозамина сульфат (ГС), хондроитина сульфат (ХС), гиалуроновую кислоту для внутрисуставных инъекций [12, 19].

Перспективным направлением лечения остеоартроза являются лекарства, в состав которых входит коллаген II типа — составной компонент хрящевого матрикса, уровень которого снижается на фоне патологии [20, 21].

Для предупреждения развития и лечения остеоартроза используется как гидролизованный, так и нативный коллаген II типа (НК-II) с высокой молекулярной массой [22].

НК-II является составной частью коллагеновых фибрилл суставных поверхностей и пульпозного ядра межпозвоночных дисков. НК-II назначается при гонартрозе, ревматоидном артрите [23, 24].

Отношение к медикаментам симптоматической терапии замедленного действия (SYSADOA) с точки зрения доказательной медицины

Сейчас применяется система оценки эффективности лекарства, включающая в себя такие понятия, как:

• уровень достоверности доказательств (УДД) от 1 до 5, где 1 — максимальный показатель;
• уровень убедительности рекомендаций (УУР) А, В, С, где А — сильная, В — условная, С — слабая рекомендация [18].

В таблице продемонстрированы рекомендации международных и национальных сообществ по лечению остеоартроза медикаментами группы SYSADOA.

Деление остеоартроза с учетом молекулярных механизмов боли

Больные могут быть распределены по одному или нескольким типам остеоартроза. Это проводится для прогнозирования дальнейших структурных изменений и/или клинического течения заболевания, а также для определения потенциально эффективных терапевтических целей у пациентов с высокой вероятностью прогрессирования болезни [25].

Прогностическое фенотипирование — это выделение подгрупп больных, которые с высокой вероятностью за определённый отрезок времени дойдут до определённого результата (например, прогрессирования остеоартроза с усилением боли и ухудшением структуры хряща).

Прескриптовое фенотипирование предполагает выделение подгрупп пациентов, которые ответят на определённое вмешательство конкретным результатом (например, улучшением функции) [26].

Классификация UPOINT является примером выделения фенотипа болевого синдрома при хронической тазовой боли. Она включает 6 групп симптомов: мочевые, психосоциальные, органоспецифические, инфекционные, неврологические, мышечные, спастические [27].

Происходит ряд молекулярных трансформаций в хондроцитах и их микроокружении, составляющих молекулярный эндотип остеоартроза. Разные клинические фенотипы остеоартроза могут состоять из перекрывающихся молекулярных эндотипов, которые распознают по наличию специфических клеток или молекул биомаркеров в крови или внутрисуставной жидкости [28].

Типы остеоартроза могут быть изучены с помощью технологических площадок для эпигеномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики и липидомики, а также для учёта изменений в секретоме хондроцитов [29, 30].

Молекулярно-генетические механизмы действия SYSADOA и современные аспекты в лечении боли

Было установлено, что хондроитина сульфат улучшает функцию суставов, уменьшает боль, воспаление за счёт ингибирования провоспалительного транскрипционного фактора — ядерного фактора κB (NF-κВ), активность которого взаимосвязана с маркерами воспаления (интерлейкин 1 (ИЛ1), ИЛ6 и С-реактивный белок) [31].

Было изучено воздействие глюкозамина сульфата на транскрипцию генов (транскриптом), изменение активности белков (протеом) и активность молекулярных каскадов (реактом) [32]. Установлено, что на все перечисленные позиции ГС действует синергично.

Глюкозамина сульфат оказывает комплексное противовоспалительное действие: способствует снижению синтеза провоспалительных цитокинов, ослабляют их воздействие на клетки. Это свойство используют при проведении патогенетической терапии остеоартроза и коморбидной патологии с воспалительными проявлениями [33].

Установлено, что в развитии воспаления и боли при заболеваниях опорно-двигательного аппарата принимает непосредственное участие участок лимфоидной ткани, связанный с кишечником (gut-associated lymphoid tissue, GALT). Именно он является главным органом-мишенью для действия антигенов [34].

Свойство иммунной системы слизистой оболочки активно подавлять системный иммунный ответ на поступающие антигены с успехом применяется для лечения хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний [35].

После введения per os эпитопы НК-II взаимодействуют с GALT в двенадцатиперстной кишке и приводят к оральной толерантности к антигенам, а также уменьшают системную атаку Т-лимфоцитов на хрящ [36].

В экспериментальном исследовании на модели коллагенового артрита у грызунов было продемонстрировано, что НК-II при приёме per os подавляет ассоциированную с ИЛ17 экспрессию активатора рецептора NF-κB RANKL CD4+ Т-клеток [37].

Эти исследования перспективны для оценки и прогнозирования эффективности проводимого лечения, так как помогают получить более полную информацию о механизмах действия медикаментов, более точно прогнозировать результаты терапии и вероятность развития побочных эффектов.

Современные подходы в лечении болевых синдромов при патологии опорно-двигательного аппарата

Среди всех SYSADOA в качестве препаратов первой линии рекомендуют ХС и ГС, так как для них есть доказательная база эффективности [38–41, 42, 43].

Патогенетическое обоснование применения ХС и ГС при остеоартрозе заключается в подавлении каскада асептического воспаления из‑за ингибирования NF-κB, включая экспрессии матриксных металлопротеиназ, ИЛ1β и ИЛ8, циклооксигеназы-2, фактора некроза опухоли α (ФНОα). Помимо этого, ХС и ГС подавляют активацию свободных радикалов, участвующих в разрушении хряща и коллагена.

Способность этих молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать образование глюкозаминогликанов и увеличивать продукцию внутрисуставной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при остеоартрозе. Это способствует подавлению дегенерации и восстановлению структуры хряща [44].

Согласно рекомендациям ESCEO в начале лечения остеоартроза нужно назначать фармацевтические ХС и ГС на длительный период с последующим добавлением топических НПВС. Далее, при их неэффективности, назначаются пероральные НПВС [45].

Внутримышечный способ введения ХС повышает его биодоступность. По рекомендациям экспертов ESCEO (2019), необходимо применять ХС и ГС в качестве препаратов основной терапии остеоартроза, с первого шага и на всех дальнейших этапах.

Эксперты ESCEO, основываясь на доказательствах высокой биодоступности и клинической эффективности, советуют применять при остеоартрозе ХС и ГС только фармацевтического качества. Эти рекомендации не относятся к другим солям и разновидностям глюкозамина.

В ряде исследований показано, что ХС имеет антирезорбтивную активность, оказывает противовоспалительное действие, антиинфламэйджинг эффект (эффект, препятствующий развитию вялотекущего хронического воспаления, приводящего к появлению возраст-ассоциированных заболеваний) [46, 47, 48].

Кроме прямого влияния на выраженность боли, ХС оказывает ещё и модулирующее воздействие на уровень системного воспаления хрящевой ткани. На территории РФ применяется парентеральная форма ХС для в/м и в/с введения, эффективность которого подтверждена в собственном метаанализе [41].

Одним из современных подходов в лечении остеоартроза при рецидивах хронической боли в суставах и спине является назначение ХС и ГС в/м в режиме чередования через день по интермиттирующей схеме, которая позволила добиться эффективного обезболивания у 91,4 % больных при отсутствии серьезных побочных эффектов [49].

Эффективность и безопасность парентеральной формы фармацевтического ХС продемонстрирована при нейроиммунном поражении суставов у больных с ранним остеоартрозом коленных суставов с выраженным болевым синдромом при Long-COVID. Пациентам назначали парентеральную форму ХС по схеме: первые 3 инъекции — в/м через день в дозе 100 мг/сут и при хорошей переносимости, начиная с 4‑го укола — в/м через день 200 мг/сут, курсом 25 инъекций [50].

В 2021 г. экспертная группа представила первый мультидисциплинарный Консенсус, в котором были проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты использования парентеральной формы ХС в лечении остеоартроза [51].

В Консенсусе подчёркнуто, что парентеральная форма ХС для в/м инъекций рекомендуется в качестве стартовой терапии на всех стадиях остеоартроза (с начальных проявлений болезни и до проведения эндопротезирования), на этапах оказания реабилитационной медицинской помощи, включая коморбидных пациентов с сопутствующими заболеваниями, при наличии противопоказаний к приёму НПВС.

Эффективность и безопасность внутрипузырного введения гиалуроновой кислоты с ХС были показаны при лечении пациентов с болью при хроническом цистите (n=37; средний возраст — 30,7±4,18 года). Больным проводили инстилляции гиалуроновой кислоты и ХС еженедельно на протяжении 4 недель, а затем на 6, 8, 12 и 16‑й неделе.

Заметный отклик на лечение (р<0,001) был обнаружен к 18‑й неделе наблюдений по положительной динамике индекса интерстициального цистита (шкала О’Лири — Санта), опросника тазовой боли, визуальной аналоговой шкалы и по уменьшению частоты позывов к мочеиспусканию [52, 53].

В отношении изучения других перспективных молекул интересны результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности и переносимости НК-II в ежедневной дозе 40 мг на протяжении 4 месяцев [54].

Изучались альгофункциональные показатели у здоровых испытуемых (n=27), принимающих НК-II, в сравнении с группой плацебо (n=28). Продемонстрировано статистически значимое увеличение времени до появления боли в коленных суставах при нагрузке и улучшение функции суставов у лиц, принимавших НК-II, что указывает на потенциальную возможность применения его при гонартрозе.

Заключение

Накопленный опыт лечения заболеваний ОДА, сопровождающихся болью, позволил пересмотреть взгляды в отношении терминологии боли, классификации заболеваний, выделить фено- и эндотипирование остеоартроза и обновить терапевтические подходы к его лечению.

Благодаря высокому уровню доказательности (метаанализы, систематические обзоры рандомизированных клинических исследований) фармацевтические ХС и ГС являются препаратами первой линии из группы SYSADОA и рекомендуются ведущими экспертами для применения с ранних стадий остеоартроза.

Современные методы исследований в медицине помогают глубже изучить молекулярные механизмы действия лекарств, что открывает дополнительные возможности в поиске и разработке новых перспективных молекул для улучшения тактики лечения болезней ОДА.