Особенности лечения микробной экземы у пациентов с иммунной патологией

Микробная экзема является актуальной медико-социальной проблемой современной дерматологии. Лечение больных этим заболеванием представляет собой непростую задачу. Ситуация нередко осложняется тем, что у пациентов имеется коморбидная патология, например, патология иммунной системы.

Лысенко О. В. и Лукьянчикова Л. В. изучили научные публикации по этому вопросу, а также исследовали влияние российского иммунотропного средства глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП) на основные показатели иммунитета у пациентов, страдающих микробной экземой в сочетании с иммунной патологией.

Результатом проделанной работы стала статья этих авторов под названием «Особенности лечения больных микробной экземой с доказанной патологией иммунной системы», опубликованная в первом номере «Южно-уральского медицинского журнала» в 2015 году. Проведём её краткий обзор.

Экзема: этиология заболевания

Экзема (от греческого Ekzeо — вскипаю) относится к острым или хроническим рецидивирующим кожным аллергическим заболеваниям, развивающимся под воздействием провоцирующих факторов. Характеризуется появлением полиморфных высыпаний, острой воспалительной реакцией и выраженным зудом [1, 2].

В статистике первичной заболеваемости аллергодерматозами экзема занимает первое место, а в экологически неблагоприятных областях аллергическая патология составляет 50–60 % от всех зарегистрированных случаев [4, 9].

Экзема снижает качество жизни и дезадаптирует пациентов в социальном плане [2, 3]. Одна из частых форм этого заболевания — инфекционная (микробная) экзема, которая составляет 12–27 % всех случаев и занимает второе место после истинной [3, 5, 11].

Отмечается тенденция к более тяжёлому течению микробной экземы и развитию резистентности к традиционным методам терапии [6, 11]. Применяемые способы лечения имеют ограничения из‑за наличия противопоказаний и развития осложнений [7, 9, 10].

Повысить эффективность терапии можно с помощью оценки состояния иммунной системы и устранения выявленных отклонений [12, 14, 18, 19]. Под действием различных факторов, включая бактериальную флору, моновалентный тип сенсибилизации превращается в поливалентный, образуются кожные аутоантигены.

Аутоантитела при экземе сначала образуются из‑за патологического процесса, а потом становятся одним из патогенетических факторов, ведущих к прогрессированию очагов.

Повышение чувствительности к аллергенам проявляется увеличением размеров гиперэргической реакции немедленного типа (ГЧНТ), наблюдается рост иммуноглобулинов (Ig) класса G, A, M [12, 13].

Не меньшее значение имеют изменения, происходящие с Т-лимфоцитами. Накапливается пул Т-клеток памяти, тропных к дермальным антигенам. Этим клеткам (фенотип СD45RO) отводится основная роль в аллергическом воспалении, реализующемся по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ).

При поступлении в кожу СD45RO активизируются, образуют медиаторы воспаления, влияющие на иммунокомпетентные клетки, вовлекая их в цикл воспалительных реакции [14, 18, 19].

Первоначально в патологический процесс включаются Т-хелперы 1‑го  , участвующие в реакциях ГЧЗТ и продуцирующие такие цитокины, как интерлейкин-2 (IL-2), гамма-интерферон (IFN — γ), а также подавляющие В-лимфоцитарную активность [19].

При микробной экземе ведущий хемотаксический сигнал Т-хелперы (CD4) получают от IL-12. Происходит запуск иммунных реакций в эпидермисе. Их главными исполнителями являются Т-супрессоры (CD8).

Последующая активация общего и местного иммунитета сопровождается усиленной продукцией цитокинов (IL-1, IL-4, IL-10, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-γ и FNO-α) Т-клетками. Это приводит к разнонаправленному эффекту [14, 19].

Коррекция патологических изменений, происходящих в иммунной системе при инфекционной экземе, поможет увеличить эффективность лечения, сократить сроки госпитализации и временной утраты трудоспособности при этой патологии. Однако, в имеющейся на сегодняшний день литературе, информации о способах коррекции нарушений иммунной системы при микробной экземе содержится недостаточно.

Как проводилось исследование пациентов

Авторы статьи поставили целью изучить воздействие отечественного иммунотропного препарата глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) на изменённые показатели иммунной системы больных микробной экземой с установленной иммуннопатологией и провели проспективное одноцентровое рандомизированное исследование 139 пациентов с доказанной иммунной патологией, страдающих микробной экземой.

В первой (1.1) подгруппе проводилась базисная терапия, во второй (1.2) применялась модифицированная схема с включением российского препарата ГМДП. Контрольной группой стали 30 условно-здоровых человек.

Комплексная оценка лечения проводилась с помощью анализа динамики индекса оценки тяжести микробной экземы (ИОТМЭ) после окончания базисной и модифицированной терапии.

Качество жизни оценивали с применением ДИКЖ (дерматологического индекса качества жизни) так же до и после базисной и модифицированной схем лечения.

Результаты и обсуждения

Анализ показателей иммунитета у пациентов с микробной экземой обнаружил обширный перечень отклонений разного уровня. Установлено, что ведущий признак нарушений иммунного статуса — дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций.

У пациентов в сравнении с группой контроля было выявлено повышение общего уровня лейкоцитов при нормальном общем уровне лимфоцитов. Одновременно было зарегистрировано увеличение уровня CD4 лимфоцитов при нормальном уровне цитотоксических лимфоцитов CD8. Соотношение CD4/CD8 было также повышено.

При микробной экземе отмечалось снижение уровня клеток киллеров CD16. Также уменьшалось абсолютное количество и процентное содержание CD95 лимфоцитов, отвечающих за передачу сигнала цитотоксическим клеткам.

Не работал трансферин-зависимый механизм и не происходила активация антигена главного комплекса гистосовместимости II из‑за снижения уровня CD71 лимфоцитов и HLA DR.

Отмечалось снижение процентного и абсолютного уровня лимфоцитов, активированных с помощью IL-2 (CD25). Установлен рост уровня так называемых «наивных» (не имевших контакта с антигеном) Т-лимфоцитов (CD45RA) в абсолютном и процентном исчислении.

Процентная доля апоптических лимфоцитов незначительно увеличилась, абсолютные значения не отличались от контрольной группы.

Изменения гуморального звена иммунитета у пациентов с микробной экземой представлены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры гуморального иммунитета больных инфекционной экземой

Примечание: Р — уровень значимости различий между исследуемыми группами

Отмечалось уменьшение уровня комплимента (СН50), а уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), наоборот, был в 2 раза больше аналогичного показателя группы контроля.

Установлено уменьшение уровня Ig класса А, M, G, E по сравнению с контрольной группой.

Изменения цитокинового профиля представлены в таблице 2.

Таблица 2. Цитокиновый профиль и лактоферрин у больных инфекционной экземой

Примечание: Р — уровень значимости различий между исследуемыми группами

Уровень IL-2 достоверно повышался, что говорит об остром воспалении. Достоверное увеличение уровня IL-17, IFN-γ подтверждает инфекционно-аллергический характер воспаления.

IFN-γ, являясь провоспалительным цитокином, запускает каскад, направленный на образование воспалительного очага с вовлечением эффекторных клеток.

Уровень лактоферрина, наоборот, был снижен по сравнению с группой контроля, что может стать одним из механизмов развития бактериальной инфекции у этих пациентов.

Для коррекции иммунитета применялся препарат глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП), имеющий в составе синтетический аналог фрагмента пептидогликана бактериальной клеточной стенки.

ГМДП подстраивается под естественный процесс обнаружения фрагментов пептидогликана бактерий, имитируя его. Происходит связывание ГМДП с рецептором врождённого иммунитета NOD2, расположенным внутри клетки [15, 16, 17].

Это запускает каскад событий, приводящих к активации нуклеарного фактора NF- и выработке цитокинов IL-1, IL-6, IL-12, FNO-α, IFN-g, колониестимулирующих факторов.

Действуя на рецептор, ГМДП имитирует процесс обнаружения фрагментов пептидогликана бактерий, который происходит в природе. ГМДП активирует лейкопоэз и нормализацию уровня гранулоцитов с помощью усиления выработки колониестимулирующих факторов.

ГМДП увеличивает активность фагоцитов, повышает презентацию ими антигенов, пролиферацию T- и В-лимфоцитов, увеличивает образование специфических антител, помогает нормализации баланса Th1/Th2‑лимфоцитов в сторону превалирования Th1.

Анализ результатов лечения показал, что улучшения иммунитета происходили в обеих группах: наблюдалась нормализация показателей клеточного иммунитета, понизилось общее количество лейкоцитов и прослеживалась тенденция к уменьшению процентного содержания лимфоцитов.

Отмечалось, что показатели иммунной системы у пациентов подгруппы 1.2, получавшей ГМДП, улучшались намного значительнее, чем в подгруппе 1.1, принимавшей базовую терапию.

Установлено, что в подгруппе 1.2 достоверно увеличился уровень CD3 лимфоцитов, тогда как в подгруппе 1.1 только наметилась тенденция к их росту. Уровень CD4 лимфоцитов в подгруппе 1.2 упал и приближался к показателю контрольной группы, тогда как в подгруппе 1.1 такая тенденция только обозначилась.

В обеих подгруппах отмечалось достоверное снижение соотношения CD4/CD8 лимфоцитов, причём в 1.2 подгруппе этот показатель приближался к показателю группы контроля.

Нормализовался уровень естественных киллеров (CD16), а также абсолютный уровень и процентное соотношение CD95 лимфоцитов, посылающих сигнал цитотоксическим клеткам.

Восстановилась активация иммунокомпетентных клеток через трансферрин — зависимый механизм (CD71), а также через антиген основного комплекса гистосовместимости II (HLA DR).

У пациентов обеих групп нормализовался уровень лимфоцитов, активированных при помощи IL-2.

В подгруппе 1.2 снизился до нормы уровень «наивных» лимфоцитов. Содержание ЦИК в подгруппе  уменьшилось до показателя контрольной группы, в подгруппе 1.1 снизилось в 1,5 раза, но не достигло нормы.

В подгруппе 1.2 достоверно уменьшилось содержание Ig E, в подгруппе 1.1 существенного снижения Ig E не произошло. Уровни Ig А, M, G в подгруппе 1.2 и 1.1 приблизились к норме.

Таким образом, восстановление показателей иммунной системы в подгруппе  происходили быстрее и интенсивнее, чем в подгруппе 1.1. Клиническое выздоровление также происходило быстрее в подгруппе   (рисунок 1).

Установлено, что в 1.2 подгруппе ИОТМЭ снижался более интенсивно, чем в 1.1  . Та же закономерность отмечалась и в отношении ДИКЖ.

Процентная доля клинического выздоровления, значительного улучшения и улучшения у выписанных пациентов, а также длительность терапии в стационаре в подгруппах 1.1 и 1.2 продемонстрированы в таблице 3.

Таблица 3. Эффективность проводимой терапии по ИОТМЭ, длительности стационарного лечения

Примечания: р — уровень значимости различий между исследуемыми группами; * — различия статистичёски значимы (р<0,05)

Здесь наглядно показано, что значительное улучшение и клиническое выздоровление наступало у 96 % пациентов, получающих лечение ГМДП. В подгруппе с базовой терапией этот показатель оказался значительно ниже. Клиническое выздоровление при применении ГМДП отмечалось в 14 раз чаще, чем при базисной схеме.

Заключение, выводы

У пациентов с микробной экземой наблюдаются выраженные иммунные нарушения. Наиболее значимые отклонения от нормальных показателей установлены со стороны популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов (достоверно высокий уровень CD4, CD45RA, соотношения CD4/CD8, низкий уровень CD16, CD71), гуморального звена иммунитета (пониженный уровень CH50, Ig A, M, G) и цитокинового профиля (достоверное повышение концентрации IL-2, IL-17).

Коррекция выявленных нарушений возможна с помощью отечественного иммунотропного средства ГМДП.

Включение этого препарата в комплексное лечение пациентов микробной экземой вызывает коррекцию большинства показателей иммунитета: процентного содержания CD4 лимфоцитов, соотношения CD4/CD8 лимфоцитов, уровня естественных киллеров (CD16), наивных лимфоцитов CD45RA и комплимента. ИОТМЭ уменьшается в 13 раз, ДИКЖ жизни — в 5,9 раза.

Таким образом, модифицированная терапия с использованием российского иммунотропного препарата ГМДП помогает улучшить качество жизни пациентов с инфекционной экземой и уменьшить сроки госпитализации на 30 %.