Антибиотики бьют по печени

Известно, что использование антибактериальных средств в некоторых случаях может послужить причиной развития гепатотоксических реакций. Это является серьёзной клинической проблемой и многие учёные стараются найти её оптимальное решение. Так, российские исследователи А. О. Буеверов, П. О. Богомолов и Е. Л. Буеверова в своём обзоре «Гепатотоксичность антибактериальных препаратов в терапевтической практике» [1] проанализировали накопленные на сегодняшний день сведения о гепатотоксичности антибактериальных средств и провели подробный анализ гепатотоксичности различных препаратов этой группы. Представляем вам выдержки из этой научной публикации, которые помогут нашим читателям актуализировать свои знания по вопросам антибиотикотерапии.

Цель обзора

Авторы статьи поставили перед собой цель исследовать гепатотоксичность широко используемых на сегодняшний день антибактериальных препаратов. В фокус внимания исследователей не попали противогрибковые и противотуберкулёзные препараты, так как они заслуживают отдельного обзора.

Лекарственные поражения печени

По данным авторов статьи, побочные эффекты различных препаратов становятся причиной 1,9–6,2 % госпитализаций во всём мире [2–4]. От 5 до 90 дней с момента начала приёма лекарственного средства могут развиться лекарственные поражения печени с различными проявлениями. Пациенты могут столкнуться с лекарственным гепатитом, желтухой, и даже с печёночной недостаточностью с летальным исходом [4].

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и ряда исследований, на сегодняшний день отмечается значительный рост частоты лекарственных поражений печени (ЛПП). Причём чаще всего с летальными исходами у людей с ЛПП были связаны парацетамол, средства для лечения ВИЧ, анальгетики, производные вальпроевоей кислоты, противоопухолевые препараты и антибиотики [3, 5, 6].

Почему возникает гепатотоксичность

Во время фазы биотрансформации препаратов в печени образуются активные метаболиты, которые могут являться повреждающими агентами. Кроме того, выделяют, например, иммунноопосредованную гепатотоксичность [4, 7, 8].

Гистологические проявления ЛПП могут быть представлены холестазом, некрозом, а также их комбинацией.

Принято выделять три типа ЛПП:

• гепатоцеллюлярное — характеризуется возрастанием активности аланиновой аминотрансферазы более чем в 2 раза в сравнении с верхней границей нормы или соотношением аланиновая аминотрансфераза/щелочная фосфатаза >5. Данную форму ЛПП отличает более тяжёлая степень поражения печени в сравнении с холестатической [4, 9, 10];
• холестатическое — возрастание активности щелочной фосфатазы более, чем в 2 раза в сравнении с верхней границей нормы или соотношение аланиновая аминотрансфераза/щелочная фосфатаза <2. Наблюдается преимущественно хроническое течение ЛПП [10];
• смешанное — повышение активности аланиновой аминотрансферазы >2 в сравнении с верхней границей нормы и соотношение аланиновая аминотрансфераза/щелочная фосфатаза >2, но <5. Чаще встречается хроническое течение ЛПП [10].

К факторам риска лекарственной гепатотоксичности относятся [4, 11]:

• приём пациентом лекарственных средств с преимущественно печёночным метаболизмом;
• прерывистый приём ЛС, повторное назначение;
• полипрагмазия;
• до 70 % всех ЛПП приходится на женщин;
• полиморбидность;
• пожилой возраст.

Отдельные антибактериальные средства

Рассмотрим гепатотоксичность отдельных лекарственных средств.

Пенициллины

Негативные реакции со стороны печени наблюдаются относительно редко.

• Полусинтетические пенициллины (карбенициллин, ампициллин, оксациллин) могут вызвать гепатоцеллюлярное поражение и желтуху.
• Клоксациллин, флуклоксациллин, диклоксациллин часто приводят к возникновению холестатического гепатита.
• Флуклоксациллин выступает основной причиной антибиотик-ассоциированных ЛПП в Швеции [9, 12].
• Амоксициллин/клавуланат возглавляют список ЛПП неацетаминофеновой этиологии [5, 11]. За гепатотоксичность данного сочетания отвечает прежде всего клавулановая кислота.

Цефалоспорины

Использование первых двух поколений цефалоспоринов крайне редко может стать причиной ЛПП.

Приём препарата третьего поколения цефтриаксона может привести к возникновению острого холецистита [13].

Фторхинолоны

Лекарственные поражения печени при использовании фторхинолонов встречаются нечасто. Существуют как гепатоцеллюлярное, так и холестатическое поражение.

• Норфлоксацин может вызвать гранулематозный гепатит [6].
• Ципрофлоксацин может вызвать холестаз [6].
• Тровафлоксацин может стать причиной тяжёлых ЛПП, вплоть до фульминантной печёночной недостаточности [5, 14, 15].

Сульфаниламиды

Достоверно известно о нескольких сотнях случаев ЛПП. Встречаются гепатоцеллюлярное, холестатическое и гранулематозное поражение.

• Сульфоны, которые используются для лечения лепры продолжительное время, чаще вызывают ЛПП по сравнению с другими сульфаниламидами. Гистологические признаки могут включать поражение синусоидов и некрозы во всех зонах печёночного ацинуса. Сульфоновый синдром может включать сыпь, лихорадку, желтуху, отёки, гепатомегалию, зуд, лимфаденопатию.
• Эритромицин и триметоприм/сульфаметоксазол в сочетании могут вызвать холестатические реакции с исходом в синдром исчезающих жёлчных протоков, а также известны случаи фульминантного гепатита. Гиперчувительность у пациентов с ВИЧ, которые использовали данные средства, выше [16].

Тетрациклины

Рассмотрим негативные реакции, которые могут давать тетрациклины.

• Внутривенное введение тетрациклина может привести к микровезикулярному стеатозу преимущественно в третьем триместре беременности. Основное гистологическое проявление тетрациклиновой гепатотоксичности — микровезикулярный стеатоз при минимально выраженных некрозах и холестазе [2].
• Пероральный приём тетрациклина способен стать причиной холестатического ЛПП. Иногда возникает прогрессирующая дуктопения [17].
• Приём миноциклина для лечения угревой сыпи может привести к стеатозу, острому и хроническому гепатоцеллюлярному повреждению, аутоиммунному гепатиту [18].

Макролиды

Рассмотрим действие некоторых представителей данной группы препаратов.

• Эритромицин может привести к желтухе, а внутривенное использование эритромицина — к гепатоцеллюлярному поражению с обширными некрозами печёночной паренхимы [2, 19].
• Кларитромицин, рокситромицин и азитромицин — редкая причина внутрипеченочного холестаза. У ряда пациентов наблюдаются фульминантный гепатит, прогрессирующая дуктопения с летальным исходом [20]. Течение ЛПП может быть хроническим [8, 21, 22].
• Триацетилолеандомицин (тролеандомицин) может привести к повышению уровня печёночных ферментов и к развитию желтухи [23].
• Телитромицин может стать причиной ЛПП, включая тяжёлые гепатотоксические реакции, эпизодов транзиторного холестаза [24, 25].

Другие антибактериальные средства

Нитрофурантоин вызывает преимущественно острое гепатоцеллюлярное повреждение, реже — холестатическое и смешанное. Документировано несколько случаев фульминантной печёночной недостаточности, а также аутоиммунного и гранулематозного поражения [26].

Применение хлорамфеникола иногда ведёт к появлению желтухи, имеющей смешанную гепатоцеллюлярную и холестатическую природу [4].

Антибактериальная терапия больных циррозом печени

Цирроз печени приводит к значительной трансформации фармакокинетики и фармакодинамики препаратов. Чаще всего для терапии осложнений заболевания используются антибактериальные препараты. Так, профилактика при помощи антибиотиков уменьшает количество летальных исходов по причине кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода. Фторхинолоны снижают риск развития спонтанного бактериального перитонита. В то же время для его лечения прописываются цефалоспорины в качестве препаратов первой линии.

Перечислим антибактериальные препараты, которые не рекомендуется использовать при циррозе печени или которые следует использовать с осторожностью [27]:

• макролиды — на ЭКГ удлиняют интервал QT;
• тетрациклины — вероятность фульминантной печёночной недостаточности;
• бета-лактамы — приводят к лейкопении;
• аминогликозиды, ванкомицин — происходит нарушение функционирования почек;
• нитрофурантоин — при длительном использовании может привести к аутоиммунному гепатиту.

Диагностика

По данным авторов обзора, установить диагноз антибиотик-ассоциированного ЛПП бывает сложно из‑за полиморфной клинической картины и отсроченной реакции.

Приведём алгоритм установления диагноза [4]:

• сбор анамнеза;
• исследование связи повреждения печени с приёмом определённого препарата;
• оценка связи динамики синдромов при повреждении печени с отказом от препарата;
• гистологическое исследование печёночного биоптата (при необходимости).

Лечение антибиотик-ассоциированного ЛПП

Чтобы избежать негативных последствий использования препарата, спровоцировавшего ЛПП, наиболее эффективная тактика — это его отмена после оценки соотношения вреда и пользы в каждом конкретном случае.

Среди показаний к отмене препарата следующие:

• симптомы печёночной недостаточности (увеличение сывороточного уровня общего и прямого билирубина, увеличение международного нормализованного соотношения);
• уровень аланиновой аминотрансферазы >8 в сравнении с верхней границей нормы [4, 10].

Если речь идёт о гепатоцеллюлярном или смешанном типе ЛПП, и при этом:

• аланиновая аминотрансфераза >8 в сравнении с верхней границей нормы любой длительности;
• или аланиновая аминотрансфераза >5 в сравнении с верхней границей нормы в течение 2 недель;
• или аланиновая аминотрансфераза >3 в сравнении с верхней границей нормы и общий билирубин >2 в сравнении с верхней границей нормы;
• или ПВ-МНО >1,5 в сравнении с верхней границей нормы,

то требуется отмена препарата с последующим наблюдением [10].

При холестатическом типе ЛПП, если наблюдается желтуха или общий билирубин >3 в сравнении с верхней границей нормы или ПВ-МНО >1,5 в сравнении с верхней границей нормы, то может потребоваться как отмена препарата с последующим наблюдением, так и наблюдение с отменой ЛС при условии ухудшения функций печени [10].

По данным авторов исследования, краткосрочное использование преднизолона (30–40 мг в сутки) может дать положительный результат при ЛПП с симптомами системной гиперчувствительности и лекарственно-индуцированного аутоиммунного гепатита [18, 28].

Адеметионин и урсодезоксихолевая кислота могут быть эффективны при ЛПП, вызванной противоопухолевыми препаратами [8].

При холестатическом типе ЛПП анионообменные смолы снижают выраженность кожного зуда и желтухи [4].