Аутоиммунный гипертиреоз — основные признаки заболевания щитовидной железы

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) или болезнь Грейвса — это аутоиммунная патология щитовидной железы, вызванная наличием циркулирующих аутоантител к рецепторам тиреотропного гормона (анти-рТТГ), что ведёт к гипертиреозу.

Развитие ДТЗ связано с нарушением иммунной толерантности к рецептору ТТГ [39, 28] и проявляется тиреотоксикозом, наличием сывороточных антитиреоидных антител (АТА), а также аутореактивных лимфоцитов в железе [16]. У женщин 30–60 лет вероятность развития ДТЗ составляет 3 %, у мужчин — 0,5 %.

Группа авторов-учёных из Узбекистана (Кодиров А. Э., Зиядулаев Ш. Х., Ким А. А., Ташкенбаева Э. Н., Камалов З. С., Олимжонова Ф. Ж.) провела обзор литературы по ДТЗ. Результатом этой работы стала подготовка статьи «Клинические проявления, иммунопатогенез диффузного токсического зоба», которая была опубликована в № 3 «Журнала кардиореспираторных исследований» за 2022 год.

В этой статье были продемонстрированы важнейшие проявления ДТЗ. Проведём краткий обзор этой публикации.

Клинические проявления

Клинические признаки ДТЗ связанны с переизбытком гормонов щитовидной железы и тиреотоксикозом. Патологические изменения касаются разных органов и систем, но наибольшее влияние оказывается на сердечно-сосудистую систему, приводя к формированию так называемого «тиреотоксического сердца».

Под этим термином подразумевается тахикардия (учащение ритма сердца), гипертрофия, дистрофия, кардиосклероз и сердечная недостаточность (СН), развившиеся под воздействием избытка тиреоидных гормонов (ТЕ).

Другие симптомы ДТЗ: тремор, повышенная чувствительность к теплу, снижение массы тела при нормальном рационе питания, тревожность и раздражительность, увеличение размеров щитовидной железы (зоб), повышенная утомляемость, у женщин — нарушение менструального цикла, у мужчин — нарушение потенции [49].

В пожилом возрасте симптоматика более скудная. Так, при исследовании более 3 тысяч пациентов с ДТЗ отмечалось, что более половины больных старше 61 года имели меньше 3 симптомов [2], при этом у них часто мерцательная аритмия выступала в виде ассоциированного признака.

Из 500 тысяч пациентов с ДТЗ, находящихся под наблюдением более 8 лет, в 13 % случаев наблюдалась кумулятивная частота фибрилляции предсердий среди лиц старше 65 лет [43].

В редких случаях тиреотоксикоз вызывает периодические параличи (острый мышечный паралич с выраженной гипокалиемией). Этот симптом чаще возникает у азиатских мужчин на фоне инфекции, употребления алкоголя, высокой углеводной или тяжёлой физической нагрузки [3].

«Тиреоидный шторм» — редкое жизнеугрожающее состояние при тиреотоксикозе, ассоциированное с нарушением печёночной функции, изменением психического состояния, лихорадкой, возбуждением, признаками СН и тахикардией [1]. Спровоцировать его появление могут травмы, операции, роды, инфекционные заболевания, нарушение схемы терапии [49].

Офтальмопатия наблюдается у 30–50 % пациентов с ДТЗ. Характерная триада: экзофтальм (чаще асимметричный), слезотечение, периорбитальный отёк. Прочие признаки: чувство песка в глазах, диплопия (двоение в глазах), дискомфортные ощущения, боли, нечёткость и снижение остроты зрения, нарушение цветовосприятия, конъюнктивит [10, 11, 3].

Офтальмопатии часто сопутствует гипертиреоз. Обострению офтальмопатии способствует стресс [44], курение [36], а также радиойодтерапия при ДТЗ [44].

Дермопатия щитовидной железы или претибиальная микседема встречается при ДТЗ в 1–5 % случаев [29]. Проявляется в виде уплотнения по типу «апельсиновой корочки» и обесцвечивания кожи на передней поверхности голеней с переходом на тыл стоп или отёка кожи в тех же областях [8]. У пациентов с дермопатией встречается и акропатия в виде утолщения пальцев рук или ног [44].

У пациентов с ДТЗ в 16,7 % случаев присутствуют другие аутоиммунные заболевания:

• болезнь Шегрена (0,8 %);
• системная красная волчанка (СКВ) и саркоидоз (<0,1 %);
• сахарный диабет 1 типа (0,9 %);
•   глютеновая болезнь (1,1 %);
• рассеянный склероз (0,3 %);
• ревматическая полимиалгия (1,3 %);
• ревматоидный артрит (1,9 %);
• аутоиммунный гастрит (2,4 %);
• витилиго (2,6 %).

Это говорит о том, что всех пациентов с ДТЗ необходимо обследовать на другие аутоиммунные заболевания [17].

Наличие ДТЗ существенно увеличивает риск развития рака щитовидной железы [30, 2, 3, 45].

ДТЗ имеет стадийное течение, периоды гипертиреоза сочетаются с периодами эутиреоза. Рецидивам гипертиреоза способствуют стрессовые ситуации [44].

Иммунопатогенез

Пусковым моментом для развития ДТЗ служит нарушение толерантности к щитовидной железе вследствие аутоиммунных нарушений у генетически предрасположенных лиц [50].

По результатам проведённых исследований, во время активной фазы ДТЗ преобладает Th1 иммунный ответ, в неактивную фазу происходит переключение на Th2 иммунный ответ [18, 4].

Важное значение в патогенезе аутоиммунной патологии щитовидной железы имеют Т-лимфоциты [41]. К рТТГ вырабатываются антитела, которые подразделяются на тиреостимулирующие антитела (TSAb), тиреоблокирующие антитела (TBAb) и нейтральные антитела [24, 12].

TSAb способствуют развитию гипертиреоза за счёт пролиферации клеток щитовидной железы (тироцитов), роста щитовидной железы и увеличения продукции тиреоидных гормонов (Т4, Т3). Т4 и Т3 подавляет продукцию ТТГ из передней доли гипофиза по механизму отрицательной обратной связи. Роль TBAb и нейтральных антител в патогенезе ДТЗ менее изучена [13, 25].

Основным условием для формирования аутоиммунного ответа являются антиген-специфические Т-клетки [46]. После их активации образуются 2 функциональных подтипа:

• Th1 участвует в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ);
• Th2 участвует в гуморальных иммунных реакциях [42, 5].

Th1 клетки вырабатывают фактор некроза опухоли-β, IFN-γ и ИЛ-2, клетки Th2 вырабатывают целый ряд интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-13). Клетки Th1 участвуют в аутоиммунных реакциях, особенно ярко это проявляется у подтипа Th17, вырабатывающего уникальный ИЛ-17 [14].

У пациентов с ДТЗ определяются активированные Т-клетки как в периферическом русле, так и в самой щитовидной железе [31, 37]. Было выявлено, что доля CD8+ супрессорных/цитотоксических Т-клеток при ДТЗ существенно ниже, чем при аутоиммунном тиреоидите [32].

Подавляющее большинство Т-клеток относятся к подтипу памяти (CD4+, CD29+). На введение аутологичных фолликулярных клеток щитовидной железы или тиреоидных антигенов они отвечают существенным ростом и образованием цитокинов [26, 33].

CD4+ Т-клетки включают в себя:

• популяцию эффекторных Т-клеток (Teff) (90 %);
• популяцию Т-регуляторных клеток (Tregs) (10 %) [26].

Основное значение Tregs клеток состоит в предупреждении формирования органоспецифического аутоиммунитета. У пациентов с ДТЗ число Tregs клеток снижено, что отрицательно соотносится с содержанием анти-pTTГ [33].

Было выявлено, что внутрищитовидные Т-клетки преимущественно принадлежат подтипу Th1 [31, 51]. Та же закономерность прослеживалась у ТТГ- Р- чувствительных клонов [19].

В основании аутоиммунной реакции заложено взаимодействие антигенспецифических Т-клеток с органом-мишенью, что ведёт к отбору и распространению аутореактивных клеток [20, 21].

При инициировании иммунного ответа, Т-клетки с рецептором, специфичным для вовлечённого антигена, активируются и клонируются [15, 47, 35, 34]. На начальной стадии ДТЗ развивается специфичный ответ на аутоантигены щитовидной железы. Затем следует распространение иммунного ответа, что ведёт к более широкому применению гена Т-клеточного рецептора.

Анализ экспрессии мРНК Ил-17, ИЛ-6, ИЛ-37 и TNF-α в одноядерных клетках периферической крови у пациентов с ДТЗ продемонстрировал, что они были существенно выше в сравнении с контролем. Уровень ИЛ-37 коррелировал с уровнем ТТГ, ИЛ-17, ИЛ-6, TNF-a и TRAb.

В пациентов в активной фазе ДТЗ уровень мРНК ИЛ-37 и сывороточного белка был существенно выше, чем у здоровых лиц или у лиц в неактивной фазе. ИЛ-37 подавлял выработку ФНО-а, ИЛ-17 и ИЛ-6 в клетках крови. Это подтвердило, что ИЛ-37 обладает защитным противовоспалительным действием при ДТЗ, подавляя образование провоспалительных цитокинов [27].

Результаты научных исследований продемонстрировали, что повышенный риск ДТЗ ассоциирован с промотором SNP rs1800629 в гене TNF-a, особенно у европейцев [48].

Установлено, что полиморфизм ИЛ-6–174 G/C был ассоциирован с риском БГ в доминантной, рецессивной и гомозиготной модели [23]. При исследовании роли метилирования гена ИЛ-6 было установлено, что у пациентов с трудноизлечимой ДТЗ отмечались более низкие уровни метилирования, чем у пациентов с ДТЗ в фазе ремиссии. Это доказывает связь между метилированием гена ИЛ-6 и неизлечимостью ДТЗ [22].

Была также выявлена корреляция между ДТЗ и CCL21 в плазме. Это позволяет рассматривать CCL21 как новый маркер ДТЗ и возможную мишень для терапии пациентов ДТЗ с положительным TRAb [38].

Наиболее ранней реакцией в ответ на рост уровня ТГ является снижение периферического сосудистого сопротивления (ПСС) и сужение венозных сосудов. В итоге усиливается обратный ток крови в правое предсердие, снижается диастолическое давление (ДД) и изменяется сердечный выброс.

Сокращение стенок артерий обусловлено действием ионов Са2+, проникающих в клетки через каналы, подобные кальциевым каналам сердечного миокарда. Схож и сам механизм сокращения, но в гладкомышечных клетках сосудов Са2+ связывается с кальмодулином, активирующим фермент, ответственный за фосфорилирование цепей миозина. Они же активируют формирование перекрёстных связей в актиномиозиновом комплексе, что и способствует сокращению [17].

Заключение

ДТЗ клинически проявляется тиреотоксикозом, присутствием АТА в сыворотке крови, инфильтрацией щитовидной железы аутореактивными лимфоцитами. При ДТЗ аутоиммунная реакция стимулирует выработку TSAb клонами В-клеток, поступающих в щитовидную железу.

Эти антитела имеют ведущее значение в патогенезе ДТЗ и его экстратиреоидных проявлений. Факторы риска ДТЗ вмещают в себя наследственную предрасположенность и взаимодействие между эндогенными факторами и факторами окружающей среды.

В иммунопатогенезе заболевания превалирует Th1‑иммунный ответ, в котором ведущее значение имеют Th1‑хемокины. Th1‑лимфоциты ведут к росту образования IFN-g и TNF-a, что активирует продукцию хемокинов Th1 клетками щитовидной железы, поддерживая аутоиммунный процесс.

ТГ, влияя на стенки артериол, может прямо регулировать ПСС, что приводит к изменению диастолического давления и сердечного выброса.