Борьба с «плохими липидами»: от пионеров до инноваций

Нарушение липидного обмена на протяжении последних десятилетий остаётся объектом пристального внимания врачей как состояние, являющееся одним из ведущих факторов риска атеросклероза. Традиционно препаратами первой линии лечения дислипидемии являются статины, однако в некоторых случаях целесообразно применять и гиполипидемические препараты других групп.

Фибраты — пионеры в лечении дислипидемии

Первыми эффективными гипохолестеринемическими средствами, которые начали применяться для лечения атеросклероза, стали фибраты: они используются в клинической практике с 60‑х годов прошлого века. Долгое время механизм их действия оставался неизвестным. Точки над «i» были расставлены только в 90‑х годах, когда учёные обнаружили, что фибраты активируют рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом — PPAR (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors). Они содержат набор ферментов, активация которых приводит к интенсификации внутри клеточного ядра процессов, регулирующих синтез некоторых функционально важных белков системы липопротеидов [1, 2].

Механизм действия фибратов

Активация PPAR индуцирует транскрипцию ряда генов, облегчающих метаболизм липидов. В результате на фоне применения фибратов [1, 2]:

• угнетается синтез в печени и поступление в кровь липопротеидов очень низкой плотности;
• увеличивается число липопротеиновых рецепторов и стимуляция печенью эндоцитоза липопротеидов низкой плотности;
• ингибируется синтез холестерина на стадии образования мевалоновой кислоты;
• повышается активность липопротеинлипазы эндотелия.

В результате в крови снижается концентрация липопротеидов очень низкой плотности и липопротеидов низкой плотности.

При длительном приёме фибратов включаются дополнительные механизмы их антиатеросклеротического действия. В частности, увеличивается концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме, уплотняются атеросклеротические бляшки в стенках сосудов, что приводит к увеличению их просвета [1]. Положительной стороной фибратов считается также их способность улучшать реологические показатели крови за счёт антиагрегантной активности.

Доказано, что приём фибратов сопровождается достоверным увеличением уровня ЛПВП за счёт усиления выработки основных апопротеинов АI и АII.

Согласно результатам исследований, лечение фибратами обеспечивает снижение уровня триглицеридов на 20–50 % и повышение концентрации ЛПВП на 10–20 % от исходного уровня [3]. При монотерапии фибратами общий холестерин снижается примерно на 8 %, триглицериды — на 30 %, а содержание ЛПВП увеличивается на 10 % [4]. Однако, нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что терапия фибратами, в том числе длительная, позволяет увеличить выживаемость больных ишемической болезнью сердца или пациентов из группы высокого сердечно-сосудистого риска [4].

Особенности применения фибратов

Фибраты назначают в качестве дополнения к гиполипидемической диете, в комбинации с другими средствами, но не в качестве терапии первой линии дислипидемии. Препараты применяют длительно, до нескольких лет. Кратность применения — один раз в день.

Рекомендуется применять фибраты с утренним приёмом пищи, поскольку синтез липопротеидов, богатых триглицеридами, более интенсивно проходит в утренние часы.

Побочные эффекты фибратов и их лекарственные взаимодействия

Основной и самый существенный побочный эффект при приеме фибратов - это повышение литогенности жёлчи, увеличение риска желчнокаменной болезни. Из-за этого средства этой группы используют сегодня крайне редко, отдавая предпочтение более безопасным статинам [4]. Кроме того, у 2–15 % пациентов при приёме фибратов отмечаются диспепсические расстройства (тошнота, диарея) и кожные высыпания. Реже возникают сонливость, лейкопения, холестаз, миозиты.

При сочетании фибратов со статинами повышается риск развития миопатии.

В России сегодня зарегистрирован только один препарат этой группы — производное фиброевой кислоты фенофибрат. При его применении изменяется уровень следующих липидов [5]:

• общий холестерин — снижается на 20–25 %;
• триглицериды — снижаются на 40–55 %;
• ЛПВП — повышаются на 10–30 %.

На фоне применения фенофибрата снижается соотношение различных липидов, которое является маркерами атерогенного риска.

Фенофибрат назначают пациентам с гиперхолестеринемией, которая сопровождается или не сопровождается повышением концентрации триглицеридов. Во время лечения фенофибратом снижаются или даже полностью исчезают внесосудистые отложения холестерина — сухожильные и туберозные ксантомы.

Ингибиторы PCSK9 — новое слово в лечении дислипидемии

Первый шаг к созданию препаратов этой группы в 2003 г. сделала канадская исследовательская группа, открывшая новый фермент, который относится к классу пропротеиновых конвертаз, или субтилаз, — пропротеиновую конвертазу субтилин-кексинового типа 9 — PCSK9. Чуть позже было обнаружено, что мутации в гене, кодирующем этот фермент, могут отвечать за развитие наследственной гиперхолестеринемии. Эти наблюдения и положили начало пристальному изучению особенностей PCSK9. Оказалось, что фермент является важным регулятором метаболизма липопротеидов и действует преимущественно за счёт усиления деградации рецепторов ЛПНП [6].

Механизм действия ингибиторов PCSK9

Механизм действия фермента заключается в связывании с рецепторами ЛПНП, находящимися на поверхности гепатоцита, после чего образующийся молекулярный комплекс погружается внутрь клетки, где сливается с лизосомами, в которых происходит деградация рецепторов ЛПНП [6].

PSCK9 — основные рецепторы, выводящие липопротеины низкой плотности из системного кровотока. Препараты, ингибирующие связывание PSCK9 с рецепторами ЛПНП, обеспечивают увеличение числа последних и, соответственно, активацию выведения ЛПНП, снижая таким образом концентрацию этих липидов в крови.

Крупные исследования показали, что при применении ингибиторов PCSK9 достигается снижение уровня ЛПНП до 60 % от исходного как в монотерапии, так и в комбинированной терапии совместно со статинами у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Доказана эффективность препаратов этой группы в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний и частоты конечных точек [7].

Особенности применения ингибиторов PCSK9

Сегодня ингибиторы PSCK9 применяются у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, прежде всего с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у которых не удаётся достичь целевого уровня ЛПНП на фоне максимально переносимых доз статинов или при непереносимости последних. Таким образом, препараты этой группы рассматриваются как вторая линия терапии с классом рекомендаций IIa и уровнем доказанности В [8].

Зарегистрированные сегодня ингибиторы PSCK9 эволокумаб и алерокумаб имеют парентеральную форму и вводятся подкожно 1 раз в 2 недели или ежемесячно.

Побочные эффекты ингибиторов PCSK9 и их лекарственные взаимодействия

Уже проведённые клинические исследования дают основания отнести существующие сегодня ингибиторы PSCK9 к препаратам с благоприятным профилем безопасности. К частым побочным эффектам относятся ринорея, чихание, кожный зуд, а также реакция в месте введения препарата.

В лекарственные взаимодействия зарегистрированные ингибиторы PSCK9 не вступают, так как являются биологическими веществами (моноклональными антителами). Поскольку большинству пациентов препараты этой группы назначают в комбинации со статинами, важно оценивать влияние гиполипидемической терапии на углеводный обмен.

Лечение моноклональными антителами к PCSK9 с каждым годом укрепляет позиции — доказана и высокая эффективность, и хорошая переносимость препаратов этой группы. Однако, к сожалению, ингибиторы PCSK9 менее экономически доступны по сравнению со статинами. Этот аспект объясняется довольно сложной структурой и большим молекулярным размером моноклональных антител, что приводит к увеличению производственных затрат и объёма вводимого под кожу препарата. Поэтому сегодня учёные работают над поиском ингибиторов PCSK9 меньшего молекулярного размера [7, 8].