18+

Оружие против дислипидемии

Оружие против дислипидемии

Оружие против дислипидемии

Изучаем фармакологию и лекарственные взаимодействия статинов — самые важные и интересные факты

В клинической практике статины прошли большой путь — через радость открытия, скепсис и успех применения, вплоть до широкого внедрения и попыток развенчания их эффективности. Сегодня это одна из самых изученных групп лекарственных препаратов с доказанной способностью снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Врачебные назначения на этот вид препаратов фармспециалисты обслуживают регулярно. Тем важнее хорошо ориентироваться в фармакологии этих средств.

Статины: ключ к решению проблемы дислипидемии

Известно, что рост уровня холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) являются факторами риска атеросклероза. Получены убедительные доказательства того, что гиполипидемическая терапия существенно снижает риск осложнений атеросклероза, таких как коронарная смерть, инфаркт миокарда, стенокардия и ишемический инсульт, и медикаментозная коррекция гиперлипидемии широко применятся для профилактики и лечения заболевания [1].

К сегодняшнему дню разработан ряд гиполипидемических препаратов разного механизма действия: фибраты, анионообменные смолы и статины. Именно последние произвели революцию в лечении гиперхолестеринемии. Ангиографические исследования показали, что препараты этой группы могут замедлять прогрессию и активировать регрессию атеросклеротических бляшек. Именно статины сегодня являются наиболее эффективными препаратами для снижения уровня холестерина в плазме с благоприятным профилем безопасности [2].

Статины — терпеновые соединения. Три их представителя — ловастатин, симвастатин и правастатин — получают путём ферментации гриба Aspergillus terreus, а остальные являются синтетическими. Известно несколько классификаций статинов: по пути получения, печёночному метаболизму, физико-химическим свойствам, плейотропным эффектам. Однако ни одна из них не является общепринятой [2].

Механизм действия и эффективность

Свойства статинов обусловлены их основным класс-эффектом: способностью ингибировать фермент, необходимый для эндогенного синтеза холестерина — гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу). Последняя превращает ацетил коэнзим А в мевалонат, прерывая первое звено в синтезе холестерина.

В результате концентрация холестерина в клетках снижается, и на некоторое время (несколько часов) в них увеличивается синтез холестерина, что сопровождается более длительным (на протяжении нескольких суток) увеличением количества специфических рецепторов на мембране, связывающих ЛПНП и снижающих их концентрацию в крови.

Это способствует компенсаторному увеличению липопротеиновых рецепторов печени, что приводит к снижению концентрации ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и аполипопротеина в плазме вследствие их печёночного катаболизма [3, 4].

Эффективность статинов продемонстрирована в ряде крупных рандомизированных исследований. Доказано, что снижение уровня холестерина с помощью статинов на каждый 1 ммоль/л обеспечивает уменьшение риска крупных сосудистых событий (коронарной смерти, инфаркта миокарда, коронарной реваскуляризации и инсульта) на 20 %. Также обнаружено, что при более интенсивной терапии статинами достигается более выраженное снижение уровня ЛПНП, что связано с дополнительными преимуществами для сердечно-сосудистой системы [5, 6]. Степень снижения ЛПНП и повышения ЛПВП дозозависима, а уровень триглицеридов на фоне приёма статинов снижается на 10–20 % от исходного показателя.

Приём статинов в течение 5 лет и более ведёт к снижению частоты осложнений ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний на 25–40 %. Максимальный гиполипидемический эффект развивается через 2–3 недели после начала приёма [4].

Более мощными считаются аторвастатин, розувастатин и питавастатин, они демонстрируют более выраженное влияние на уровень триглицеридов, особенно при назначении высоких доз пациентам с гипертриглицеридемией. Влияние статинов на уровень ЛПНП также варьирует между различными препаратами группы [9].

Обычно статины принимают 1 раз в сутки, вечером. Это связано с тем, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. При назначении препаратов в высокой дозе (так называемая интенсивная терапия, которая в среднем приводит к снижению уровня ЛПНП на 50 % и более) её можно разделить на два приёма — утром и вечером. Следует помнить, что эффект статинов при их отмене очень быстро исчезает, поэтому препараты этой группы применяют длительно, на протяжении многих лет, часто — пожизненно [4].

Плейотропные эффекты статинов

Статины проявляют целый ряд дополнительных фармакологических эффектов, напрямую не связанных с их гиполипидемическим действием. Рассмотрим их подробней.

Уменьшение дисфункции эндотелия, в том числе в малых дозах и при краткосрочном лечении (уже через 1 месяц приёма). Статины обеспечивают расширение сосудов, предотвращая патологический вазоспазм, инициированный выбросом ацетилхолина, обеспечивают увеличение кровотока и диаметра стенотически изменённых сосудов, а также снижают патологическую альбуминурию.

Антитромботический эффект проявляется в снижении агрегации тромбоцитов, что связано со стабилизацией нестабильных атеросклеротических бляшек. Для симвастатина доказана способность предотвращать послеоперационный тромбоцитоз [7].

Влияние на атерогенез прежде всего опосредовано противовоспалительным эффектом статинов, который проявляется раньше гиполипидемического. Препараты также способны ингибировать агиотензинпревращающий фермент и блокировать выработку свободных радикалов. Антиоксидантный эффект обеспечивает снижение образования окисленных ЛПНП и замедление аккумуляции ХС в макрофагах. Так, при назначении флувастатина 40 мг в сутки в течение 12 недель способность ЛПНП к окислению снижается на 70–77 %. Кроме того, статины снижают так называемую пищевую гипер- и дислипидемию, то есть временное изменение липидного профиля после приёма жирной пищи [7]. Но наиболее значимым плейтропным эффектом статинов считают их способность стабилизировать нестабильную атеросклеротическую бляшку и предотвращать разрыв её фиброзной оболочки [8].

Другие кардиальные эффекты статинов также подтверждены в клинических исследованиях. Доказано, что препараты этой группы обеспечивают умеренное снижение артериального давления, оказывают антиаритмическое действие, предупреждают кальциноз аортального и митрального клапанов, обеспечивают регресс гипертрофии миокарда [8].

Зарегистрированы положительные эффекты статинов и на другие органы и системы. Они связаны со способностью статинов корректировать дисфункцию эндотелия, подавлять окислительный стресс, уменьшать выраженность воспалительной реакции и влиять на атерогенез. Доказано, что статины [7, 8]:

  • снижают риск развития сосудистой деменции и болезни Альцгеймера;
  • снижают риск развития остеопороза и переломов костей;
  • снижают насыщение жёлчи холестерином, обеспечивая растворение холестериновых камней.

Нежелательные эффекты статинов

Статины обычно хорошо переносятся, однако у них есть ряд специфичных побочных эффектов, о которых важно предупредить клиентов с соответствующими рецептами.

Эффекты, оказываемые на мускулатуру

Самая клинически значимая нежелательная реакция статинов выражается в поражении мышц — миопатии. Последняя может варьировать от незначительно выраженной боли в мышцах до потенциально очень опасного для жизни состояния, рабдомиолиза, при котором разрушаются клетки мышечной ткани. Специфический механизм повреждения мышечной ткани остаётся неизвестным. К факторам риска развития этого эффекта относят пожилой возраст, женский пол, хрупкое телосложение, нарушение функции почек и печени [7, 9].

Риск развития миопатии увеличивается при совместном применении статинов с ингибиторами соответствующих изоферментов цитохрома Р450.

Эффекты, оказываемые на печень

Примерно у 0,2–2 % пациентов получающих статины повышается уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрасферазы (АСТ). Однако незначительное увеличение уровня АЛТ не связывают с истинной гепатотоксичностью или нарушением функции печени. О её поражении может говорить прогрессирование роста печёночного показателя [7, 9]. Впрочем, повышение уровня печёночных ферментов в крови на фоне приёма статинов наблюдается нечасто, всего у 1–5 % пациентов [4].

Приём статинов прекращают лишь при повышении уровня печёночных ферментов в 3 раза по сравнению с лабораторной нормой. В остальных случаях лишь снижают дозу препарата, а если это не обеспечивает нормализацию картины, переходят на лечение другим статином [4].

Эффекты, оказываемые на почки

При применении статинов иногда подавляется реабсорбция белка в почечных канальцах, что приводит к протеинурии (появлению белка в моче). Её развитие не требует отмены или снижения дозы препаратов, однако врач может назначить дополнительное обследование.

Протеинурия может развиваться на фоне приёма всех статинов, однако по некоторым представителям есть более детальная информация. Так, на фоне применения розувастатина в дозе 80 мг частота развития протеинурии достигает 12 %. А вот аторвастатин, напротив, может уменьшать протеинурию и замедлять прогрессирование хронической патологии почек, дополняя положительное влияние ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина [7, 9].

Риск развития сахарного диабета

У пациентов, получающих статины, увеличивается риск нарушения метаболизма глюкозы и развития сахарного диабета 2 типа. Этот эффект, по данным исследований, постоянный и дозозависимый. Риски развития диабета возрастают у пожилых пациентов, а также при наличии других факторов риска диабета, таких как избыточная масса тела, нарушение толерантности к углеводам [9].

Лекарственные взаимодействия

Все используемые сегодня статины, кроме правастатина, розувастатина и питавастатина, метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома, что связано с лекарственными взаимодействиями. Основную роль в процессах метаболизма играет CYP3A, но и остальные изоферменты участвуют в их метаболизме, поэтому их фармакологические субстраты могут оказывать влияние на процесс метаболизма препаратов.

В лекарственное взаимодействие со статинами, которые метаболизируются через систему цитохрома CYP3A4, могут вступать:

  • Антибиотики, антимикотики, противовирусные препараты:
    итраконазол, кетоконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ.
  • Антагонисты кальция:
    верапамил, дилтиазем, амлодипин.
  • Другие препараты и вещества:
    Циклоспорин, даназол, амиодарон, ранолазин, грейпфрутовый сок, нефазадон, гемфиброзил.

Кроме того, статины усиливают эффекты варфарина и дигоксина, что обусловливает необходимость строгого контроля их назначения [4].

Источники

  1. Ухолкина Г. Б. Статины–прошлое, настоящее, будущее // Ліки України, 2013. № 4. С. 45-50.
  2. Stancu C., Sima A. Statins: mechanism of action and effects // Journal of cellular and molecular medicine. 2001; 5 (4): 378-387.
  3. Patel B. Pharmacology of statins: A brief overview // Nurse Prescribing. 2014; 12 (9): 451-456.
  4. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.
  5. Josan K., Majumdar S. R., McAlister F. A. The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta-analysis of randomized trials //  Cmaj. 2008; 178 (5): 576-584.
  6. Baigent C. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials // Lancet (London, England). 2010; 376 (9753):1670-1681.
  7. Морозова Т.Е., Вартанова О.А.. Статины в клинической практике. Учебное пособие. – М.: Силицея-Полиграф, 2011. – с. 72.
  8. Творогова М. Г., Самойленко Е. Ю., Наумов В. Г. Статины-механизм действия и плейотропные эффекты // Лабораторная медицина, 2008. Т. 9. С. 7-11.
  9. Catapano A. L. et al. 2019 Рекомендации ЕSC/EAS по лечению дислипидемий: модификация липидов для снижения сердечно-сосудистого риска // Российский кардиологический журнал, 2020. Т. 25. № 5. С. 3826.

5453 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Читайте по теме
Нет статей для отображения