Борцы с тромбами

Внедрение прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в клиническую практику решило многие проблемы, связанные с лечением пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Их использование приводит к снижению риска развития внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений, а по эффективности они зачастую не уступают варфарину. Учёные продолжают работать в этом направлении, публикуя работы с актуальными клиническими данными. Так, российский исследователь С. Р. Гиляревский в своей статье «Клинически значимые лекарственные взаимодействия прямых пероральных антикоагулянтов: современное состояние вопроса» рассматривает современные представления о роли лекарственных взаимодействий как фактора, влияющего на эффективность и безопасность применения ПОАК в клинической практике. Представляем вам краткий обзор этой научной работы. Надеемся, что он поможет нашим читателям освежить свои знания в данной области, и применять их в своей работе.

Методология

Автор работы С. Р. Гиляревский приводит данные исследований, в которых лекарственные взаимодействия ПОАК оценивали по изменению таких показателей, как площадь под кривой концентрация-время и максимальная или минимальная концентрация препаратов в крови. Рассматриваются данные о лекарственных взаимодействиях ПОАК, применяемых в России (апиксабана, ривароксабана и дабигатрана), с препаратами, наиболее часто используемыми у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эффективность и риск кровотечений

Прямые пероральные антикоагулянты характеризуются конкурентным, прямым, селективным и обратимым подавлением факторов свёртывания, таких как тромбин [1] или Xa фактор [2–5]. Действие препаратов зависит от их концентрации в крови, а их антикоагулянтные эффекты определяются концентрацией в крови в зависимости от времени [6]. Прекращение эффекта ПОАК достигается как за счёт удаления препарата из организма, так и перемещения, которое возможно за счёт действия специфичных антагонистов ПОАК [7, 8]. Напротив, увеличение экспозиции ПОАК за счёт уменьшения их клиренса будет немедленно увеличивать антикоагулянтные эффекты, сходные с таковыми при увеличении их дозы.

Результаты клинических исследований, подтверждающих данную концепцию, свидетельствуют о том, что вероятность эффективной профилактики развития ишемического инсульта и развития нежелательных явлений зависит от экспозиции ПОАК [9–11]. Также в ходе крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) [12–15] подтверждена безопасность и эффективность применения ПОАК в отсутствие регулярного контроля лабораторных показателей и необходимости подбора доз, несмотря на существенную межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей.

Однако в ходе выполнения двух очень важных исследований с оценкой минимальной концентрации (Cmin) были получены данные о том, что с увеличением концентрации некоторых ПОАК одновременно увеличивается не только эффективность профилактики инсульта, но и риск развития кровотечений (за исключением внутричерепных) [9, 10]. Накоплено значительное количество данных, подтверждающих, что эффективность приёма ПОАК для профилактики развития тромбоэмболических осложнений, а также риск развития кровотечений зависят от концентрации ПОАК в крови. В связи с этим лекарственные взаимодействия, которые могут существенно изменять концентрацию ПОАК в крови, могут влиять как на эффективность, так и на безопасность их применения в клинической практике.

Справка: Различные препараты, применяемые в качестве сопутствующей терапии, могут быть либо индукторами, либо ингибиторами. В случае применения ингибиторов может развиваться конкурирующее взаимодействие между препаратами, сопровождаясь увеличением концентрации одного или обоих препаратов. Напротив, применение индукторов будет приводить к снижению концентрации с возможным снижением концентрации препаратов в крови.

У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), несмотря на преимущества применения ПОАК по сравнению с варфарином, при применении некоторых ПОАК (ривароксабана и более высокой дозы дабигатрана) отмечалось увеличение риска кровотечений из желудочно-кишечного тракта [16, 17]. Напротив, при применении ПОАК у пациентов с венозными тромбоэмболиями по сравнению с приёмом варфарина отмечалась сходная частота развития кровотечений из ЖКТ, меньшая частота тяжёлых кровотечений в целом и риска внутричерепных кровоизлияний [18].

Приём ПОАК может сопровождаться существенным риском развития тяжёлых кровотечений, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и полифармакотерапии. При этом автор приводит результаты вторичного анализа данных участников исследований ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) и ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), которые свидетельствовали о том, что около 70 % пациентов наряду с ПОАК принимали 5 препаратов и более [19, 20]. В анализ были включены данные о 32465 пациентов, менее 5 препаратов принимали 29 %, от 5 до 9 препаратов — 55 %, 10 препаратов и более — 16 % пациентов соответственно. Также результаты анализа свидетельствовали о том, что 20 % пациентов принимали препараты, которые могли иметь лекарственные взаимодействия с ПОАК (т. е. препараты, влияющие на активность гликопротеина P и/или CYP3A4).

У пациентов, принимавших большое число препаратов, увеличивалась частота тяжёлых кровотечений и отмечалась более высокая смертность.

В целом приём ПОАК по сравнению с варфарином сопровождался менее высоким риском развития инсульта и/или эмболий в сосуды большого круга кровообращения, смерти от любой причины и внутричерепных кровоизлияний. Однако результаты анализа свидетельствовали о статистически значимом взаимодействии между полифармакотерапией и риском развития тяжёлого кровотечения для сравнения применения варфарина и приёма ривароксабана (p=0,001), но не апиксабана (p=0,14). Это позволило предположить меньшее число клинически значимых лекарственных взаимодействий для апиксабана.

Лекарственные взаимодействия ПОАК

В клинической практике сложно оценить подходы к учёту лекарственных взаимодействий. Проблема усугубляется ограниченностью информации, отсутствием насторожённости врачей и трудностью определения клинически значимых лекарственных взаимодействий, а также выбора оптимальной тактики, направленной на уменьшение их последствий. Для оценки лекарственных взаимодействий обычно учитывают 2 фармакокинетических показателя: Cmax (пиковая концентрация) и AUC, которая отражает экспозицию препарата в организме в целом.

В ходе выполнения крупных рандомизированных клинических исследований отмечалось, что применения ПОАК и антиаритмических препаратов ведёт к ряду нежелательных реакций. Например, лекарственное взаимодействие ПОАК и амиодарона, одного из часто применяемых антиаритмических препаратов. По данным клинического исследования однократное применение амиодарона 600 мг приводило к увеличению AUC и Сmax дабигатрана на 58 % и 50 % соответственно [22]. Такое взаимодействие становится более клинически значимым при снижении функции почек. Сходные данные о клинически значимом взаимодействии с амиодароном при сниженной функции почек были получены и для ривароксабана. У пациентов даже со слабовыраженным снижением функции почек (клиренс креатинина [КлКр] в диапазоне от 50 до 79 мл/мин) сочетанный приём ривароксабана и амиодарона приводил к увеличению AUC ПОАК в 1,86 раза [23]. При этом автор отмечает отсутствие клинически значимых взаимодействий между применением амиодарона и апиксабана [22]. И в целом в ходе выполнения крупных РКИ применение ПОАК по сравнению с варфарином сопровождалось более благоприятными клиническими исходами, включая менее высокий риск развития кровотечений [24–26].

Что касается лекарственного взаимодействия ПОАК и дронедарона, исследования показали, что его сочетанное применение с ривароксабаном или апиксабаном не сопровождалось статистически значимым увеличением частоты развития тяжёлых кровотечений [21, 27].

При необходимости сочетанного назначения ПОАК и антагонистов кальция следует учитывать, что взаимодействие между верапамилом и дабигатраном зависит как от лекарственной формы последнего, так и от времени приёма препаратов.

Автор приводит данные исследований, где при сочетанном приёме верапамила с немедленным высвобождением действующего вещества и дабигатрана верапамил назначали за 1 ч до приёма дабигатрана, что приводило к увеличению Сmax и AUC для дабигатрана на 180 % и 150 % соответственно [22, 28]. При сочетанном приёме верапамила в виде препарата с замедленным высвобождением действующего вещества Сmax и AUC для дабигатрана увеличивались в меньшей степени — на 90 % и 70 % соответственно, а при назначении верапамила через 2 ч после приёма дабигатрана было отмечено лишь небольшое увеличение таких показателей — на 10 % и 20 % соответственно. При сочетанном применении дабигатрана и дилтиазема клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не отмечено. А при сочетанном приёме дилтиазема и апиксабана у здоровых добровольцев Сmax и AUC для апиксабана увеличивались на 31 % и 40 % соответственно [29]. Также автор отмечает, что данные о лекарственном взаимодействии апиксабана и верапамила отсутствуют. Фармакокинетические исследования для проверки взаимодействия между ривароксабаном и дилтиаземом у человека не проводились, однако результаты исследований на животных указывают на увеличение Сmax ривароксабана в 1,4 раза при его сочетанном применении с дилтиаземом [30]. Сочетанное применение дилтиазема и апиксабана или дабигатрана безопасно [22].

Поскольку применение индукторов гликопротеина P часто приводит к одновременному повышению активности CYP3A4, рекомендации по дозированию ПОАК в таких случаях лучше основывать на результатах исследований по оценке лекарственных взаимодействий с учётом изменения активности CYP3A4 [22]. Остаётся недостаточно понятной роль лекарственных взаимодействий с ПОАК для препаратов, которые представляют собой индукторы гликопротеина P, но не относятся к индукторам CYP3A4. В таких случаях измерение концентрации ПОАК в крови может помочь в принятии правильного клинического решения.

Дозировка ПОАК

В клинической практике ошибки дозирования ПОАК при лечении пациентов с фибрилляцией предсердий или венозными тромбоэмболиями встречаются достаточно часто. Использование необоснованных высоких доз ПОАК варьирует в диапазоне от 3,4 до 22 %, а нерекомендуемых низких доз — в диапазоне от 9,4 до 38 % [31–33]. Последствия чего могут быть клинически значимыми. Например, результаты исследования реальной клинической практики, в которое были включены данные о 14865 пациентах с ФП и нарушением функции почек, свидетельствовали о том, что применение нерекомендуемых высоких или низких доз сопровождалось увеличением риска развития тяжёлого кровотечения и инсульта в 2,2 и 4,9 раза соответственно [34].

Ошибочная доза ПОАК чаще отмечалась у женщин, пациентов более пожилого возраста, с более низким индексом массы тела, нарушенной функции почек и более высоким риском развития инсульта и кровотечения [31].

Такая ситуация, по крайней мере, отчасти, может быть обусловлена недостаточной осведомлённостью о наиболее клинически значимых лекарственных взаимодействиях, что приводит к увеличению риска развития кровотечений или тромбоэмболий у достаточно большого числа пациентов.

Автор отмечает, что, по мнению экспертов, наблюдение пациентов в так называемых антикоагулянтных клиниках позволит оптимизировать терапию ПОАК за счёт оптимизации выбора препарата и его дозы, учёта возможных лекарственных взаимодействий, коррекции дозы при нарушении функции печени и почек, а также мер, направленных на повышение степени соблюдения предписанного режима терапии [35]. Информация о метаболизме ПОАК и механизмов развития лекарственных взаимодействий может быть полезна при выборе тактики применения антикоагулянтов в определённой клинической ситуации с учётом лекарственных взаимодействий. А коллегиальный подход к выбору терапии с участием клинического фармаколога для пациентов, имеющих наиболее высокую вероятность лекарственных взаимодействий, позволит избежать назначения нерекомендуемых доз ПОАК и уменьшить отрицательные последствия таких взаимодействий.