18+

Борцы с тромбами

Борцы с тромбами

Борцы с тромбами

Безопасность и лекарственные взаимодействия прямых пероральных антикоагулянтов — современный взгляд

Внедрение прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в клиническую практику решило многие проблемы, связанные с лечением пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Их использование приводит к снижению риска развития внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений, а по эффективности они зачастую не уступают варфарину. Учёные продолжают работать в этом направлении, публикуя работы с актуальными клиническими данными. Так, российский исследователь С. Р. Гиляревский в своей статье «Клинически значимые лекарственные взаимодействия прямых пероральных антикоагулянтов: современное состояние вопроса» рассматривает современные представления о роли лекарственных взаимодействий как фактора, влияющего на эффективность и безопасность применения ПОАК в клинической практике. Представляем вам краткий обзор этой научной работы. Надеемся, что он поможет нашим читателям освежить свои знания в данной области, и применять их в своей работе.

Методология

Автор работы С. Р. Гиляревский приводит данные исследований, в которых лекарственные взаимодействия ПОАК оценивали по изменению таких показателей, как площадь под кривой концентрация-время и максимальная или минимальная концентрация препаратов в крови. Рассматриваются данные о лекарственных взаимодействиях ПОАК, применяемых в России (апиксабана, ривароксабана и дабигатрана), с препаратами, наиболее часто используемыми у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эффективность и риск кровотечений

Прямые пероральные антикоагулянты характеризуются конкурентным, прямым, селективным и обратимым подавлением факторов свёртывания, таких как тромбин [1] или Xa фактор [2–5]. Действие препаратов зависит от их концентрации в крови, а их антикоагулянтные эффекты определяются концентрацией в крови в зависимости от времени [6]. Прекращение эффекта ПОАК достигается как за счёт удаления препарата из организма, так и перемещения, которое возможно за счёт действия специфичных антагонистов ПОАК [7, 8]. Напротив, увеличение экспозиции ПОАК за счёт уменьшения их клиренса будет немедленно увеличивать антикоагулянтные эффекты, сходные с таковыми при увеличении их дозы.

Результаты клинических исследований, подтверждающих данную концепцию, свидетельствуют о том, что вероятность эффективной профилактики развития ишемического инсульта и развития нежелательных явлений зависит от экспозиции ПОАК [9–11]. Также в ходе крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) [12–15] подтверждена безопасность и эффективность применения ПОАК в отсутствие регулярного контроля лабораторных показателей и необходимости подбора доз, несмотря на существенную межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей.

Однако в ходе выполнения двух очень важных исследований с оценкой минимальной концентрации (Cmin) были получены данные о том, что с увеличением концентрации некоторых ПОАК одновременно увеличивается не только эффективность профилактики инсульта, но и риск развития кровотечений (за исключением внутричерепных) [9, 10]. Накоплено значительное количество данных, подтверждающих, что эффективность приёма ПОАК для профилактики развития тромбоэмболических осложнений, а также риск развития кровотечений зависят от концентрации ПОАК в крови. В связи с этим лекарственные взаимодействия, которые могут существенно изменять концентрацию ПОАК в крови, могут влиять как на эффективность, так и на безопасность их применения в клинической практике.

Справка: Различные препараты, применяемые в качестве сопутствующей терапии, могут быть либо индукторами, либо ингибиторами. В случае применения ингибиторов может развиваться конкурирующее взаимодействие между препаратами, сопровождаясь увеличением концентрации одного или обоих препаратов. Напротив, применение индукторов будет приводить к снижению концентрации с возможным снижением концентрации препаратов в крови.

У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), несмотря на преимущества применения ПОАК по сравнению с варфарином, при применении некоторых ПОАК (ривароксабана и более высокой дозы дабигатрана) отмечалось увеличение риска кровотечений из желудочно-кишечного тракта [16, 17]. Напротив, при применении ПОАК у пациентов с венозными тромбоэмболиями по сравнению с приёмом варфарина отмечалась сходная частота развития кровотечений из ЖКТ, меньшая частота тяжёлых кровотечений в целом и риска внутричерепных кровоизлияний [18].

Приём ПОАК может сопровождаться существенным риском развития тяжёлых кровотечений, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и полифармакотерапии. При этом автор приводит результаты вторичного анализа данных участников исследований ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) и ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), которые свидетельствовали о том, что около 70 % пациентов наряду с ПОАК принимали 5 препаратов и более [19, 20]. В анализ были включены данные о 32465 пациентов, менее 5 препаратов принимали 29 %, от 5 до 9 препаратов — 55 %, 10 препаратов и более — 16 % пациентов соответственно. Также результаты анализа свидетельствовали о том, что 20 % пациентов принимали препараты, которые могли иметь лекарственные взаимодействия с ПОАК (т. е. препараты, влияющие на активность гликопротеина P и/или CYP3A4).

У пациентов, принимавших большое число препаратов, увеличивалась частота тяжёлых кровотечений и отмечалась более высокая смертность.

В целом приём ПОАК по сравнению с варфарином сопровождался менее высоким риском развития инсульта и/или эмболий в сосуды большого круга кровообращения, смерти от любой причины и внутричерепных кровоизлияний. Однако результаты анализа свидетельствовали о статистически значимом взаимодействии между полифармакотерапией и риском развития тяжёлого кровотечения для сравнения применения варфарина и приёма ривароксабана (p=0,001), но не апиксабана (p=0,14). Это позволило предположить меньшее число клинически значимых лекарственных взаимодействий для апиксабана.

Лекарственные взаимодействия ПОАК

В клинической практике сложно оценить подходы к учёту лекарственных взаимодействий. Проблема усугубляется ограниченностью информации, отсутствием насторожённости врачей и трудностью определения клинически значимых лекарственных взаимодействий, а также выбора оптимальной тактики, направленной на уменьшение их последствий. Для оценки лекарственных взаимодействий обычно учитывают 2 фармакокинетических показателя: Cmax (пиковая концентрация) и AUC, которая отражает экспозицию препарата в организме в целом.

В ходе выполнения крупных рандомизированных клинических исследований отмечалось, что применения ПОАК и антиаритмических препаратов ведёт к ряду нежелательных реакций. Например, лекарственное взаимодействие ПОАК и амиодарона, одного из часто применяемых антиаритмических препаратов. По данным клинического исследования однократное применение амиодарона 600 мг приводило к увеличению AUC и Сmax дабигатрана на 58 % и 50 % соответственно [22]. Такое взаимодействие становится более клинически значимым при снижении функции почек. Сходные данные о клинически значимом взаимодействии с амиодароном при сниженной функции почек были получены и для ривароксабана. У пациентов даже со слабовыраженным снижением функции почек (клиренс креатинина [КлКр] в диапазоне от 50 до 79 мл/мин) сочетанный приём ривароксабана и амиодарона приводил к увеличению AUC ПОАК в 1,86 раза [23]. При этом автор отмечает отсутствие клинически значимых взаимодействий между применением амиодарона и апиксабана [22]. И в целом в ходе выполнения крупных РКИ применение ПОАК по сравнению с варфарином сопровождалось более благоприятными клиническими исходами, включая менее высокий риск развития кровотечений [24–26].

Что касается лекарственного взаимодействия ПОАК и дронедарона, исследования показали, что его сочетанное применение с ривароксабаном или апиксабаном не сопровождалось статистически значимым увеличением частоты развития тяжёлых кровотечений [21, 27].

При необходимости сочетанного назначения ПОАК и антагонистов кальция следует учитывать, что взаимодействие между верапамилом и дабигатраном зависит как от лекарственной формы последнего, так и от времени приёма препаратов.

Автор приводит данные исследований, где при сочетанном приёме верапамила с немедленным высвобождением действующего вещества и дабигатрана верапамил назначали за 1 ч до приёма дабигатрана, что приводило к увеличению Сmax и AUC для дабигатрана на 180 % и 150 % соответственно [22, 28]. При сочетанном приёме верапамила в виде препарата с замедленным высвобождением действующего вещества Сmax и AUC для дабигатрана увеличивались в меньшей степени — на 90 % и 70 % соответственно, а при назначении верапамила через 2 ч после приёма дабигатрана было отмечено лишь небольшое увеличение таких показателей — на 10 % и 20 % соответственно. При сочетанном применении дабигатрана и дилтиазема клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не отмечено. А при сочетанном приёме дилтиазема и апиксабана у здоровых добровольцев Сmax и AUC для апиксабана увеличивались на 31 % и 40 % соответственно [29]. Также автор отмечает, что данные о лекарственном взаимодействии апиксабана и верапамила отсутствуют. Фармакокинетические исследования для проверки взаимодействия между ривароксабаном и дилтиаземом у человека не проводились, однако результаты исследований на животных указывают на увеличение Сmax ривароксабана в 1,4 раза при его сочетанном применении с дилтиаземом [30]. Сочетанное применение дилтиазема и апиксабана или дабигатрана безопасно [22].

Поскольку применение индукторов гликопротеина P часто приводит к одновременному повышению активности CYP3A4, рекомендации по дозированию ПОАК в таких случаях лучше основывать на результатах исследований по оценке лекарственных взаимодействий с учётом изменения активности CYP3A4 [22]. Остаётся недостаточно понятной роль лекарственных взаимодействий с ПОАК для препаратов, которые представляют собой индукторы гликопротеина P, но не относятся к индукторам CYP3A4. В таких случаях измерение концентрации ПОАК в крови может помочь в принятии правильного клинического решения.

Дозировка ПОАК

В клинической практике ошибки дозирования ПОАК при лечении пациентов с фибрилляцией предсердий или венозными тромбоэмболиями встречаются достаточно часто. Использование необоснованных высоких доз ПОАК варьирует в диапазоне от 3,4 до 22 %, а нерекомендуемых низких доз — в диапазоне от 9,4 до 38 % [31–33]. Последствия чего могут быть клинически значимыми. Например, результаты исследования реальной клинической практики, в которое были включены данные о 14865 пациентах с ФП и нарушением функции почек, свидетельствовали о том, что применение нерекомендуемых высоких или низких доз сопровождалось увеличением риска развития тяжёлого кровотечения и инсульта в 2,2 и 4,9 раза соответственно [34].

Ошибочная доза ПОАК чаще отмечалась у женщин, пациентов более пожилого возраста, с более низким индексом массы тела, нарушенной функции почек и более высоким риском развития инсульта и кровотечения [31].

Такая ситуация, по крайней мере, отчасти, может быть обусловлена недостаточной осведомлённостью о наиболее клинически значимых лекарственных взаимодействиях, что приводит к увеличению риска развития кровотечений или тромбоэмболий у достаточно большого числа пациентов.

Автор отмечает, что, по мнению экспертов, наблюдение пациентов в так называемых антикоагулянтных клиниках позволит оптимизировать терапию ПОАК за счёт оптимизации выбора препарата и его дозы, учёта возможных лекарственных взаимодействий, коррекции дозы при нарушении функции печени и почек, а также мер, направленных на повышение степени соблюдения предписанного режима терапии [35]. Информация о метаболизме ПОАК и механизмов развития лекарственных взаимодействий может быть полезна при выборе тактики применения антикоагулянтов в определённой клинической ситуации с учётом лекарственных взаимодействий. А коллегиальный подход к выбору терапии с участием клинического фармаколога для пациентов, имеющих наиболее высокую вероятность лекарственных взаимодействий, позволит избежать назначения нерекомендуемых доз ПОАК и уменьшить отрицательные последствия таких взаимодействий.

Источники

  1. Sarah S. The pharmacology and therapeutic use of dabigatran etexilate. J Clin Pharmacol. 2013;53(1):1-13. DOI:10.1177/0091270011432169.
  2. Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, an oral, direct and highly selective factor Xa inhibitor: in vitro, an tithrombotic and antihemostatic studies. J Thromb Haemost. 2008;6(5):820-9. DOI:10.111 1/j.1538-7836.2008.02939.x.
  3. Chan NC, Hirsh J, Ginsberg JS, Eikelboom JW. Betrixaban (PRT054021): pharmacology, dose selection and clinical studies. Future Cardiol. 2014;10(1):43-52. DOI:10.2217/fca.13.98.
  4. Corsini A, Ferri N, Proietti M, Boriani G. Edoxaban and the Issue of Drug-Drug Interactions: From Pharma cology to Clinical Practice. Drugs. 2020;80(11):1065-83. DOI:10.1007/s40265-020-01328-6.
  5. Kvasnicka T, Malikova I, Zenahlikova Z, et al. Rivaroxaban - Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions. Curr Drug Metab. 2017;18(7):636-42. DOI:10.2174/1389200218666170518165443.
  6. Foerster KI, Hermann S, Mikus G, Haefeli WE. Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. Clin Pharmacokinet. 2020;59(8):967-80. DOI:10.1007/s40262-020-00879-x.
  7. Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2016;375(12):1131-41. DOI:10.1056/NEJMoa1607887.
  8. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017;377(5):431-41. DOI:10.1056/NEJMoa1707278.
  9. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al.; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321-8. DOI:10.1016/j.jacc.2013.07.104.
  10. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet. 2015;385(9984):2288-95. DOI:10.1016/S0140-6736(14)61943-7.
  11. Herink MC, Zhuo YF, Williams CD, DeLoughery TG. Clinical Management of Pharmacokinetic Drug Inte ractions with Direct Oral Anticoagulants (DOACs). Drugs. 2019;79(15):1625-34. DOI:10.1007/ s40265-019-01183-0.
  12. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJ Moa0905561. Erratum in: N Engl J Med. 2010;363(19):1877.
  13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJ Moa1107039.
  14. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al.; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104. DOI:10.1056/ NEJ Moa1310907.
  15. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638.
  16. Carnicelli AP, Hong H, Connolly SJ, et al.; COMBINE AF (A Collaboration Between Multiple Institutions to Better Investigate Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Use in Atrial Fibrillation) Investigators. Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation: Patient-Level Network Meta Analyses of Randomized Clinical Trials With Interaction Testing by Age and Sex. Circulation. 2022;145(4):242-55. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056355.
  17. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(9921):955-962. DOI:10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
  18. Almutairi AR, Zhou L, Gellad WF, et al. Effectiveness and Safety of Non-vitamin K Antagonist Oral Anti coagulants for Atrial Fibrillation and Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-analyses. Clin Ther. 2017;39(7):1456-78.e36. DOI:10.1016/j.clinthera.2017.05.358.
  19. Piccini JP, Hellkamp AS, Washam JB, et al. Polypharmacy and the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in the Prevention of Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2016;133(4):352-60. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018544.
  20. Focks JJ, Brouwer MA, Wojdyla DM, et al. Polypharmacy and effects of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation: post hoc analysis of the ARISTOTLE trial. BMJ. 2016;353:i2868. DOI:10.1136/ bmj.i2868.
  21. Chang SH, Chou IJ, Yeh YH, et al. Association Between Use of Non-Vitamin K Oral Anticoagulants With and Without Concurrent Medications and Risk of Major Bleeding in Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA. 2017;318(13):1250-9. DOI:10.1001/jama.2017.13883.
  22. Wiggins BS, Dixon DL, Neyens RR, et al. Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol. 2020;75:1341-50. DOI:10.1016/j.jacc.2019.12.068.
  23. Cheong EJY, Goh JJN, Hong Y, et al. Rivaroxaban With and Without Amiodarone in Renal Impairment. J Am Coll Cardiol. 2018;71(12):1395-7. DOI:10.1016/j.jacc.2018.01.044.
  24. Flaker G, Lopes RD, Hylek E, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Amiodarone, anticoagulation, and clinical events in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64(15):1541-50. DOI:10.1016/j.jacc.2014.07.967.
  25. Steffel J, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Edoxaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation on amiodarone: a subgroup analysis of the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Eur Heart J. 2015;36(33):2239-45. DOI:10.1093/eurheartj/ehv201.
  26. Steinberg BA, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al.; ROCKET AF Steering Committee and Investigators. Use and outcomes of antiarrhythmic therapy in patients with atrial fibrillation receiving oral anticoagulation: results from the ROCKET AF trial. Heart Rhythm. 2014;11(6):925-32. DOI:10.1016/j.hrthm.2014.03.006.
  27. Friberg L. Safety of apixaban in combination with dronedarone in patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol.2018;264:85-90. DOI:10.1016/j.ijcard.2018.02.055.
  28. Härtter S, Sennewald R, Nehmiz G, Reilly P. Oral bioavailability of dabigatran etexilate (Pradaxa(®) ) after co-medication with verapamil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(4):1053-62. DOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04453.x.
  29. Frost C, Wang J, Nepal S, et al. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmaco kinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(2):476-87. DOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04369.x.
  30. Kim M, Son H, Noh K, et al. Effects of Verapamil and Diltiazem on the Pharmacokinetics and Pharmaco dynamics of Rivaroxaban. Pharmaceutics. 2019;11(3):133. DOI:10.3390/pharmaceutics11030133.
  31. Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, et al.; ORBIT-AF Investigators and Patients. Off-Label Dosing of Non Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry. J Am Coll Car diol. 2016;68(24):2597-604. DOI:10.1016/j.jacc.2016.09.966.
  32. Ruiz Ortiz M, Muñiz J, RañaMíguez P, et al.; FANTASIIA study investigators. Inappropriate doses of direct oral anticoagulants in real-world clinical practice: prevalence and associated factors. A subanalysis of the FANTASIIA Registry. Europace. 2018;20(10):1577-83. DOI:10.1093/europace/eux316.
  33. Pattullo CS, Barras M, Tai B, et al. New oral anticoagulants: appropriateness of prescribing in real-world setting. Intern Med J. 2016;46(7):812-8. DOI:10.1111/imj.13118.
  34. Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, et al. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23):2779-90. DOI:10.1016/j.jacc.2017.03.600.
  35. Barnes GD, Nallamothu BK, Sales AE, Froehlich JB. Reimagining Anticoagulation Clinics in the Era of Direct Oral Anticoagulants. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9(2):182-5. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES. 115.002366.

Автор статьи
Наталья Полякова
Журналист
Медицинский райтер

2782 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.