Гормональная терапия: факты и страхи

Эстрогены оказывают множество физиологических эффектов на организм и широко используются для лечения самых разных заболеваний. Рассмотрим свойства, механизм действия, показания и основные побочные эффекты препаратов, содержащих эти гормоны.

Физиологические эффекты эстрогенов

Эстрогены — общее название подкласса стероидных гормонов, которые производятся фолликулярным аппаратом яичников у женщин. В небольших количествах они вырабатываются в яичках у мужчин и в коре надпочечников как у женщин, так и у мужчин. На сегодняшний день выделено более 30 видов эстрогенов, и основными считаются эстрон, 17β-эстрадиол и эстриол [1, 2].

Эстрогены ответственны за пубертатные изменения у девочек и вторичные половые признаки. Они обеспечивают развитие влагалища, матки и фаллопиевых труб, способствуют увеличению груди, формированию контуров тела, скелета, а также вызывают пубертатный всплеск роста длинных костей и закрытие эпифизов. Рост подмышечных и лобковых волос, пигментация области гениталий и регионарная пигментация сосков и ареол, возникающая после первого триместра беременности также являются эффектами эстрогена [2]. Эстрогены способствуют цикличному отторжению эндометрия, которое сопровождается менструальным кровотечением. В больших концентрациях они вызывают гиперплазию и кистозно-железистое перерождение эндометрия, подавляют лактацию, угнетают резорбцию костной ткани.

По всей видимости, эстрогены играют важную роль и в развитии мужского организма. У мальчиков дефицит эстрогена тормозит пубертатный всплеск роста и задерживает созревание скелета. Недостаточность гормона приводит к повышению уровня гонадотропинов и тестостерона, макроорхизму, а также может влиять на углеводный и липидный обмен и иногда — на фертильность [2].

Действие эстрогенов опосредовано внутриклеточными рецепторами. Известны два типа эстрогенных рецепторов: α и β, кодируемые разными генами. В большом количестве они содержатся в женских половых органах, особенно в матке, влагалище и яичниках, а также в молочных железах и некоторых других органах. Эстрогенные β-рецепторы представлены в предстательной железе и яичниках, в меньшем количестве — в лёгких, головном мозге и сосудах [3]. Установлено, что после проникновения в клетку путём пассивной диффузии через плазматическую мембрану эстрогены связываются с рецепторами в ядре.

Терапевтические эффекты эстрогенов

В фармакологии эстрогены применяют по двум основным показаниям: гормональная заместительная терапия (ГЗТ) и оральная контрацепция.

Эстрогены в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) поддерживают пролиферацию эндометрия, обеспечивая таким образом контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приёме контрацептивов). Кроме того, препарат необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приёме КОК нет роста фолликула, и эстрадиол в яичниках не синтезируется [4].

В большинстве используемых сегодня КОК содержится суточная доза от 20 до 35 мг этинилэстрадиола. Эффективная доза эстрогенов в препаратах ГЗТ меньше, чем в КОК. Доказано, что эстрогены в составе ГЗТ обеспечивают контроль вазомоторных симптомов, предотвращение переломов костей и урогенитальной атрофии. В частности, эстрогены способны купировать вазомоторные симптомы (приливы в чередовании с ознобом, неадекватным потоотделением) [2].

Показано, что эстрогены являются наиболее эффективными средствами для профилактики переломов всех локализаций у женщин в постменопаузе [2], прежде всего за счёт уменьшения резорбции кости. Таким образом эстрогены более эффективно предотвращают потерю костной массы, а не восстанавливают её. Препараты наиболее эффективны в качестве профилактики значительной потери костной массы и требуют постоянного применения. Однако при этом важно учитывать риски, связанные с их приёмом.

Атрофия эпителия влагалища и мочевого пузыря, приводящая к множеству симптомов у многих женщин в постменопаузе (в частности, зуд и сухость влагалища, диспареуния, отёк тканей, боли при мочеиспускании и другие) также эффективно купируются с помощью местного введения эстрогенов [2].

Кроме того, эпидемиологические исследования показывают, что частота сердечно-сосудистых заболеваний, растущая у женщин в постменопузе, снижается при приёме эстрогенов [2].

Виды эстрогенов

Среди эстрогенов и их синтетических аналогов можно выделить несколько групп [1]:

• природные стероиды (эстрадиол, эстрон, эстриол);
• эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (эстрадиола валерат, эстрадиола дипропионат);
• синтетические стероиды (этинилэстрадиол, местранол);
• синтетические вещества нестероидной структуры (диэтилстилбестрол, диенэстрол и другие).

Рассмотрим подробнее эстрогены, которые сегодня применяются в медицине.

Синтетические эстрогены

Этинилэстрадиол взаимодействует с эстрогеновыми рецепторами в клетках. Механизм действия этого гормона основан на нескольких процессах [1]:

• Подавление овуляции — этинилэстрадиол действует на гипоталамус и переднюю долю гипофиза, подавляя выработку гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ). В результате уровень этих гормонов остаётся низким, что предотвращает овуляцию.
• Изменение цервикальной слизи — этиниэстрадиол увеличивает вязкость слизи в шейке матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов через шейку и их продвижение к яйцеклетке.
• Изменение структуры и функции эндометрия — препарат снижает рецептивность эндометрия к прогестерону и подавляет секреторную трансформацию, что может привести к атрофии эндометрия и снижению его функциональности. На фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов (КОК) с этинилэстрадиолом развивается атрофия эндометрия и снижается его функциональность.

Препарат применяют в составе КОК в сочетании с прогестинами, гормональной заместительной терапии (ГЗТ) для купирования симптомов менопаузы, в некоторых случаях — для лечения дисфункционального маточного кровотечения, связанного с гормональными нарушениями, а также при синдроме поликистозных яичников [1, 2].

Биоидентичные и натуральные эстрогены, используемые в фармакологии

Эстрогены этого класса содержат 17‑β-эстрадиол. Их получают из соевых бобов и плодов дикого сладкого картофеля [1].

Эстрадиола валерат — предшественник 17‑бета-эстрадиола, биоидентичный гормон. Его применение в дозе 2 мг в течение 21 суток не подавляет работу яичников, не угнетает овуляцию и практически не влияет на эндогенное образование гормонов [1].

Препарат оказывает специфическое эстрогенное действие: вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки и вторичных женских половых признаков при их недоразвитии, смягчает и устраняет общие расстройства, возникающие в организме женщины при гипоэстрогении.

Эстрадиола валерат входит в состав препаратов ЗГТ и четырехфазного КОК. Его метаболизм происходит быстрее, чем у этинилэстрадиола в КОК. Он быстро выводится из организма, что повышает вероятность развития прорывных кровотечений на фоне приёма КОК с эстрадиола валератом [1].

Эстриол (Е3) — один из трёх основных эстрогенов, которые производятся в организме человека. Используется местно при атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, обусловленной эстрогенной недостаточностью. Способствует восстановлению нормального влагалищного эпителия в пре- и постменопаузу, нормализует pH и микрофлору влагалища, повышает сопротивляемость его эпителия к инфекционным и воспалительным процессам. Подтверждена высокая избирательность эстриола без системного влияния: он в 100 раз менее активен по сравнению с молекулой эстрадиола и не требует при местном применении добавления прогестагена [5]. Популяционное исследование с участием более 6500 женщин показало, что применение препарата не было связано с повышением риска развития рака молочной железы [5].

Эстетрол (Е4) — натуральный эстроген, который производится в плаценте и печени плода, а также является продуктом метаболизма других эстрогенов, в частности, эстрадиола и эстрона. Препарат действует как селективный модулятор рецепторов эстрогена.

Эстетрол проявляет слабый эстрогенный эффект по сравнению с другими эстрогенами, такими как эстрадиол. По некоторым данным, он имеет меньше побочных эффектов, чем этинилэстрадиол. Показано, что эстетрол минимально влияет на гемостаз и пролиферативные риски в молочных железах [6, 7]. Сегодня эстетрол применяется в составе КОК, зарегистрированного в РФ в 2021 году.

Эстрогены и риски рака

Одной из основных проблем при использовании эстрогенов и пероральных контрацептивов остаётся их канцерогенный эффект — в частности, повышение рисков развития рака молочной железы, эндометрия и шейки матки. Считается, что канцерогенное действие эстрогенов связано с их трофическими эффектами: увеличение клеточной пролиферации может вызывать повышение числа спонтанных ошибок, связанных с репликацией ДНК, и усиление роста клонов с мутациями, вызванными тем или иным механизмом (например, химическим канцерогеном). Возможно, что химическое повреждение ДНК вызывают активные формы кислорода, которые образуются при превращении катехоновых эстрогенов в хиноны [2].

Результаты масштабного исследования Women`s Health Initiative (WHI) [8] показали, что у женщин, принимающих КОК в течение 5 и более лет, риск рака молочной железы увеличивается на 24 %.

Применение эстрогенов без гестагенов (в частности, в качестве ГЗТ) может увеличивать риск развития рака эндометрия. По данным исследования Million Women Study [9], в котором было опрошено более 1 млн женщин, риск рака эндометрия увеличивался у женщин, принимающих эстрогены в 2,1 раза по сравнению с теми, кто не получал эти препараты. В то же время комбинированная ГЗТ (эстрогены + гестагены) не была связана с увеличением риска рака эндометрия [9].

В этом же исследовании было показано, что у женщин, принимающих ГЗТ (и эстрогены, и комбинированные препараты с прогестинами) риск развития рака яичников увеличивается на 20 % — при использовании ГЗТ количество случаев рака яичников возрастает с 2,2 случаев на 1000 женщин, не принимающих препараты, до 2,6 случаев на 1000 женщин, принимающих ГЗТ на протяжении 5 лет [9].