Мигрень во время месячных: связь, причины и лечение

Более 60 % женщин испытывают менструально-ассоциированную мигрень (МАМ), приступы которой отличаются большей интенсивностью и продолжительностью, а также устойчивостью к лечению медикаментами ряда НПВС.

Триггером менструально-ассоциированной мигрени является перименструальное колебание уровня гормонов. В связи с этим многие учёные интересуются действием гормональных контрацептивов на приступы МАМ. Кирьянова Е. А. и Табеева Г. Р. изучили и проанализировали имеющуюся литературу по данному вопросу.

Результатом этой работы стала статья «Гормональная терапия менструально-ассоциированной мигрени: за и против», опубликованная в 14 томе журнала «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» № 1 за 2022 год. Проведём краткий обзор этой публикации.

Что такое мигрень и почему она возникает?

Мигрень — хроническое заболевание, наиболее распространённое среди женщин детородного возраста [1]. Первые приступы заболевания часто происходят в пубертатный период.

Согласно исследованиям, отрицательное влияние на течение мигрени оказывает изменение уровня эстрогенов в период беременности, на послеродовом этапе, во время перименопаузы.

Эти явления можно объяснить следующими особенностями репродуктивной системы:

• в пубертатный период уровни половых гормонов повышаются;
• во время менструального цикла происходят существенные изменения уровня эстрадиола с 10–100‑кратным увеличением и снижением;
• в период беременности наблюдается 1000‑кратное повышение, а затем снижение концентрации эстрадиола;
• в перименопаузе регулярность менструального цикла и синтеза половых гормонов нарушается в связи с постепенным угасанием репродуктивной функции [2–4].

При менструально-ассоциированной мигрени в качестве триггера приступов в перименструальном окне (2 дня до и 3 дня после начала менструации) выступает физиологическое уменьшение уровня эстрогена в позднюю лютеиновую фазу менструального цикла.

Приём системных гормональных контрацептивов обеспечивает базовый гормональный уровень (уровень эстрадиола около 25 пг/мл). Их назначение женщинам с мигренью, особенно имеющим сопутствующую гинекологическую патологию, может рассматриваться в качестве одной из эффективных стратегий лечения головной боли [5–9].

Влияние гормональных средств на течение мигрени

Эффект от приёма комбинированных оральных контрацептивов (КОК) у женщин с мигренью может быть разным:

• усиление симптомов наблюдается у 18–50 % пациентов;
• улучшение состояния — у 3–35 %;
• отсутствие изменений — у 39–65 %.

Установлено, что приём комбинированных оральных контрацептивов при мигрени с аурой сопровождается ухудшением симптомов чаще, чем при мигрени без ауры (56,4 % и 25,3 % соответственно). Кроме того, у женщин могла появляться аура во время начала лечения КОК [10].

Если головная боль дебютирует или усиливается после начала гормональной контрацепции, то она быстро проходит. При проведении рандомизированного исследования побочных реакций, вызванных приёмом КОК, было установлено, что при развитии мигрени в первом цикле их применения риск её возникновения во втором цикле присутствует только в 1/3 случаев, а в третьем цикле — в 1/10 случаев.

По существующим рекомендациям пересмотр/прерывание гормональной терапии целесообразно при увеличении интенсивности/частоты головной боли, сохраняющейся более 3 месяцев на фоне приёма КОК [11]. Описаны также случаи появления головной боли в первые 5 дней после отмены ежедневного приёма эстрогенов, продолжающегося ≥3 недель.

Существует много исследований, демонстрирующих снижение частоты приступов мигрени на фоне приёма КОК [7]. Так, в Германии на базе специализированной клиники было проведено исследование характеристик мигрени на фоне лечения комбинированными оральными контрацептивами женщин детородного возраста.

Пациентки, принимающие КОК, были моложе пациенток, не получавших такого лечения (27,4±7,0 года и 32,8±7,9 года соответственно, p<0,001). Они чаще жаловались на утяжеление приступов мигрени, связанное с менструациями (52,3 % против 42,4 %; p=0,012), имели меньшее число дней с головной болью в течение месяца (11,1±7,5 против 12,3±8,8; p=0,03), у них реже отмечалась осмофобия — боязнь и избегание резких запахов (47,3 % против 54,4 %; p=0,033). Других различий в отношении характеристик мигрени между двумя группами выявлено не было [12].

Представляет интерес исследование К. Далтон и соавторов, в котором приняли участие пациентки 15–45 лет, распределённые на 3 группы в зависимости от приёма КОК [13]:

• принимающие КОК на момент исследования;
• имевшие приём КОК в анамнезе;
• не получавшие лечение КОК.

На протяжении 3 месяцев они вели дневник головной боли и опросники. По результатам исследования отмечалось усиление/учащение приступов мигрени на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов. В первой группе исследуемых такая закономерность отмечалась в 34 % случаев, а во второй — в 60 % случаев. При отмене КОК существенное улучшение отмечалось в 39 % случаев.

На протяжении первых 4 дней менструации в 1 группе пациенток отмечалось 35 % приступов мигрени, во 2 группе — 32 % и в 3 группе — 27 %. В 1 группе пациенток наблюдалось существенное учащение приступов в середине цикла (13, 14 дни).

Ухудшение течения мигрени при приёме КОК было связано с возрастом (особенно старше 30 лет), количеством родов, длительностью менструального цикла, наличием беременности и другими факторами.

Таким образом, чаще ухудшение течения менструально-ассоциированной мигрени наблюдается на фоне гормональной контрацепции. Несмотря на это, есть результаты эффективной терапии, обусловленные особенностями схемы дозирования КОК.

Стратегии применения гормональной терапии при менструально-ассоциированной мигрени у пациенток с сопутствующей гинекологической патологией

Во всем мире наблюдается тенденция увеличения числа женщин, пользующихся гормональной контрацепцией [14]. В 2017 году были разработаны и опубликованы междисциплинарные рекомендации Европейской федерации головной боли и Европейского общества контрацепции и репродуктивного здоровья, указывающие на возможность применения гормональной терапии при мигрени [7].

Зарубежный опыт свидетельствует об эффективности использования низкодозированных контрацептивов с постепенным снижением уровня эстрогена при менструально-ассоциированной мигрени. Далее рассмотрим результаты исследований влияния разных схем гормональной терапии на течение мигрени.

Пролонгированный режим дозирования КОК

А. Л. Коффи и соавторы провели кроссекционное исследование с участием 32 женщин с менструально-ассоциированной мигренью без ауры [15]. Перед началом терапии пациентки наблюдались на протяжении 2 циклов. Некоторые из них получали комбинированные оральные контрацептивы с режимом дозирования 21/7.

При пролонгированном режиме дозирования КОК в течение 168 дней (этинилэстрадиол 30 мг/сут в сочетании с левоноргестрелом 150 мг/сут) пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от подавления приступа мигрени фроватриптаном или плацебо.

Средний балл интенсивности головной боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на фоне пролонгированного режима дозирования комбинированных оральных контрацептивов снизился по сравнению с исходными значениями (1,29±0,10 против 1,10±0,14; р=0,03) вне зависимости от приёма КОК перед началом лечения.

Фроватриптан сильнее, чем плацебо, уменьшал головную боль в период безгормонального интервала, но после его отмены интенсивность боли существенно усиливалась (p>0,01), несмотря на возобновление приёма КОК.

КОК с укороченным безгормональным промежутком

В. Дэ. Лео и соавторы провели рандомизированное исследование, включавшее 60 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью без ауры [16]. Все они получали этинилэстрадиол 20 мкг + дроспиренон 3 мг на протяжении 3 месяцев. Одна часть пациенток принимала эти препараты 24 дня и 4 дня плацебо (24/4), другая — 21 день и 7 дней плацебо (21/7).

При обоих вариантах лечения отмечалось уменьшение частоты и длительности приступов менструально-ассоциированной мигрени в сравнении с исходными данными, но в группе, принимавших КОК в режиме 24/4, улучшение было более выраженным.

Р. Е. Наппи и соавторы провели обсервационное исследование, включавшее 32 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью, которые были разделены на 2 группы в зависимости от анамнестического приёма КОК [17]:

1. Женщины, никогда не принимавшие КОК.
2. Женщины, принимавшие КОК, но прервавшие приём из‑за ухудшения течения приступов менструально-ассоциированной мигрени минимум за 3 месяца до включения в исследование.

Обеим группам пациенток проводилось лечение комбинацией препаратов эстрадиола валерат + диеногест в режиме 26/2. Улучшение наблюдалось в обеих группах:

• число дней с мигренью сократилось с 2,7±0,9 до 2,2±0,7 (р<0,001) к 3 циклу и до 2,0±0,7 (р<0,001) к 6 циклу;
• длительность приступа снизилась с 44,7±13,5 до 24,7±10,1 ч (р<0,001) к 3 циклу и до 24,1±9,2 ч (р<0,001) к 6 циклу;
• число часов с интенсивной мигренозной болью уменьшилось с 21,9±7,4 до 15,4±4,9 (p<0,001) к 3 циклу и до 15,0±5,0 (р<0,001) к 6 циклу;
• существенно снизился приём анальгетиков: с 4,7±1,1 до 3,3±0,7 таблетки (р<0,001) к 3 циклу и до 2,9±0,6 к 6 циклу (р<0,001 при сравнении 3 и 6 цикла).

КОК с приёмом перорального эстрогена в период безгормонального промежутка

А. Х. Колхоун и соавторы исследовали 11 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью без ауры, возникающей в период безгормонального интервала [18]. Женщины получали этинилэстрадиол 20 мг (с 1 по 21 день цикла), дополнительно им был назначен препарат из группы эстрогенов с 22 по 28 дни. По истечении месяца после коррекции лечения уменьшилось число дней с мигренью на 50 %, выраженность головной боли снизилась на 77,9 %.

КОК с применением пластыря с эстрогеном в безгормональный промежуток

Е. А. МакГрегор и соавторы провели рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с участием 14 пациенток, принимающих КОК и наблюдающихся с мигренью [19]. На период безгормонального интервала приёма КОК им было назначено лечение с помощью 50 мг эстрадиола в виде пластыря на кожу в течение 24 ч. На фоне терапии отмечалось уменьшение частоты и интенсивности приступов мигрени.

Трансдермальные КОК

К. Д. Лагуардиа и соавторы провели проспективное обсервационное исследование с участием 239 пациенток, разделённых на 2 группы [20]. В одной проводился циклический режим применения пластыря, содержащего этинилэстрадиол 20 мкг + норэлгестромин 150 мкг/24 ч (4 цикла, состоящих из 3 еженедельных аппликаций пластыря и 1 недели без пластыря). Во второй применялся длительный режим дозирования (12 недель с аппликацией пластыря, 1 неделя — перерыв, 3 недели аппликаций).

Установлено, что в обеих группах снизилось среднее количество дней с мигренью в неделю с 1,19 до 0,63 (р<0,001), существенно уменьшилась частота головной боли (р=0,0002). В период недельного безгормонального интервала учащения приступов мигрени не отмечалось.

Контрацептивы в виде вагинального кольца

А. Х. Колхоун и соавторы описывают результат использования вагинального кольца (этинилэстрадиол 15 мкг + этоногестрел 0,120 мг) у 28 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью [21]. Из них 8 женщин использовали это лечение непрерывно, 15 — применяли 12 недель кольцо и 1 неделю пластырь трансдермально с 0,075 мг эстрадиола, 5 — отказались от лечения по ходу исследования по разным причинам.

Средний период наблюдения составил 7,8 месяца. За это время редукция менструально-ассоциированной мигрени отмечалась у 91,3 % женщин. Несмотря на увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациенток с МАМ на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов, ассоциированных с этим риском событий не зафиксировано. Это может быть связано с малой выборкой и небольшим временем наблюдения.

Трансдермальный эстроген в форме геля

А. Д. Лигньерес с соавторами провели рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с участием 20 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью [22]. Лечение состояло в применении геля с эстрадиолом 1,5 мг на протяжении 7 дней.

После терапии отмечалось снижение количества и выраженности приступов мигрени, уменьшение потребности в использовании ацетилсалициловой кислоты. Приступы менструально-ассоциированной мигрени зафиксированы в 30,8 % случаев на фоне представленного лечения и в 96,3 % случаев на фоне терапии с помощью плацебо (р<0,01).

Аналогичное исследование с участием 22 женщин с менструально-ассоциированной мигренью провели Л. Деннерштейн и соавторы [23]. Для лечения применялся гель с эстрадиолом 1,5 мг на протяжении 7 перименструальных дней. На фоне проведённой терапии урежения приступов не отмечалось, но уменьшилась их интенсивность (t=2,67; р<0,05), снизилась потребность в применении обезболивающих средств.

Е. А. МакГрегор и соавторы наблюдали 37 женщин с менструально-ассоциированной мигренью [24]. Пациенткам проводилось лечение гелем с эстрадиолом 1,5 мг на протяжении 6 перименструальных дней. Отмечалось сокращение количества дней с мигренью на 22 %, снижение интенсивности приступов (р=0,03) по сравнению с группой пациенток, получающих плацебо.

Из нежелательных эффектов наблюдалось учащение приступов менструально-ассоциированной мигрени в первые 5 дней после применения эстрадиола по сравнению с плацебо: отношение шансов (ОШ) 1,40; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,03–1,92 (р=0,03). Возможными причинами мигрени, ассоциированной с отменой эстроген-содержащего геля, могли стать неадекватная дозировка, короткий период воздействия, угнетение физиологического увеличения собственных эстрогенов в фолликулярной фазе менструального цикла. Учитывая это, в дальнейших исследованиях планируется более длительное дозирование эстрогенов в фолликулярной фазе.

Трансдермальный эстрадиол в виде пластыря

По итогам рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, проведённого А. Альмен-Кристенссон и соавторами среди 38 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью, использование эстрадиола в виде трансдермального пластыря 100 мг/24 ч за 7 дней до предполагаемой менструации на протяжении 2 недель в каждом из 3 последовательных менструальных циклов не было связано со снижением частоты и тяжести приступов мигрени [25].

К. Дуидотти и соавторы провели обсервационное исследование с участием 38 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью [26]. Им назначался трансдермальный эстрадиол 25 мг в виде пластыря в комбинации с фроватриптаном и напроксеном натрия. Терапия начиналась за 2 дня до предполагаемой менструальной головной боли и длилась 6 дней.

В итоге на фоне предупреждающего лечения фроватриптаном приступы мигрени возникали реже и протекали легче, в то время как в период применения эстрадиола улучшения не отмечалось.

А. Прадайлер и соавторы выполнили рандомизированное исследование с участием 24 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью, которым проводилось лечение трансдермальным эстрадиолом в дозах 25 и 100 мг/24 ч (в виде пластыря) на протяжении 2 месяцев [27].

Установлено, что при назначении высокой дозы эстрадиола количество мигренозных приступов уменьшалось более существенно в сравнении с низкой дозой. Менструальная мигрень наблюдалась на фоне лечения пластырем с эстрадиолом 25 мг у 11 из 12 пациенток, тогда как при дозе 100 мг — всего у 6 из 12 пациенток.

А. В. Дж. Смит и соавторы провели рандомизированное исследование с участием 20 пациенток с менструально-ассоциированной мигренью [28]. Применение трансдермального эстрадиола 25 мг в виде пластыря в перименструальный период в течение 6 дней не привело к существенному изменению частоты, продолжительности и выраженности приступов мигрени в сравнении с плацебо.

Подкожные импланты с эстрогеном и циклический приём прогестагенов

А. Магос с соавторами провели исследование с участием 24 пациенток с МАМ [29]. Для их лечения применялся имплант, содержащий 100 мг эстрадиола, также назначался норэтистерон 5 мг/сутки в течение 7 дней для индуцирования менструального кровотечения.

Средняя продолжительность лечения составила 2,5 года. У 46 % пациенток удалось достичь полного прекращения головной боли, у 37,5 % — существенного сокращения количества приступов, у 4 % (1 пациентка) — не отмечено положительной динамики.

Сложности выбора гормональной терапии при МАМ

Основной преградой для массового применения гормональной терапии у пациенток с менструально-ассоциированной мигренью является существенное повышение сердечно-сосудистого риска.

Опубликованные обсервационные исследования демонстрируют, что вероятность развития ишемического инсульта среди больных с мигренью в 2 раза выше, чем у лиц без мигрени.

Анализ результатов исследований случай-контроль показал связь между наличием мигрени, применением гормональной контрацепции и ишемическим инсультом [30–37].

Так, в одном из американских популяционных исследований из базы данных было отобрано 25887 случаев ишемического инсульта среди пациенток 15–49 лет за 2006–2012 гг.

Среди женщин, применяющих КГК (комбинированные гормональные контрацептивы), отношение шансов для ишемического инсульта у пациенток с мигренью без ауры в сравнении с женщинами без мигрени, составило 1,8 (95 % ДИ 1,1–2,9).

Среди женщин, не применяющих КГК:

• отношение шансов для пациенток с мигренью без ауры в сравнении с женщинами без мигрени составило 2,2 (95 % ДИ 1,9–2,7);
• отношение шансов для ишемического инсульта у пациенток, страдающих мигренью с аурой, составило 2,7 (95 % ДИ 1,9–3,7) в сравнении с референсными данными с применением КГК– 6,1 (95 % ДИ 3,1–12,1) в сравнении с женщинами без мигрени, получающими КГК [30].

Эти особенности объясняются тем, что этинилэстрадиол потенцирует образование факторов коагуляции, что ведёт к дозозависимому повышению риска венозной тромбоэмболии.

Помимо этого, было установлено, что прогестагены хоть и не повышают напрямую вероятность тромбообразования, но могут потенцировать влияние этинилэстрадиола: риск тромбоэмболии возрастает в 6 раз при комбинации этинилэстрадиола с дезогестрелом, дроспиреноном или ципротерона ацетатом [38].

Во многих исследованиях подчёркивается влияние комбинированных оральных контрацептивов, содержащих ≥50 мкг этинилэстрадиола, на рост сердечно-сосудистого риска [31, 33, 34]. Сейчас применяются медикаменты с более низким содержанием этинилэстрадиола (10–20–30 мкг), но даже при назначении 10 мкг наблюдается прокоагулянтный эффект [38].

2009 г. ознаменовался появлением на мировом рынке КОК, содержащем эстрадиола валерат вместо этинилэстрадиола. Предполагается, что прокоагулянтная активность данного препарата ниже [39]. Учитывая изначально повышенный сердечно-сосудистый риск при мигрени с аурой, не рекомендуется применять при этом состоянии любые комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и эстроген, в частности КОК [40].

Чаще всего при менструальной мигрени у пациенток наблюдаются приступы без ауры, но, учитывая возможность появления приступов с аурой вне перименструального окна, обязательным является тщательный анализ всех имеющихся приступов мигрени.

При рассмотрении вопроса о назначении КОК для лечения мигрени без ауры и коморбидной гинекологической патологии следует учитывать сердечно-сосудистый риск (курение, отягощённая наследственность, наличие гипертонии, ожирения, диабета, дислипидемии, тромбофилии), особенно у пациенток в возрасте старше 35 лет.

При наличии вышеперечисленных факторов и/или мигренозной ауры нужно отдать предпочтение негормональным средствам контрацепции или препаратам, содержащим исключительно прогестаген, который не повышает сердечно-сосудистый риск и может снижать число приступов мигрени.

Абсолютный риск, связанный с приёмом средств гормональной контрацепции, достаточно низкий у молодых женщин, не имеющих дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска, и в значительной степени зависит от дозы эстрогена [40, 41].

По результатам продемонстрированных исследований аменорея, вызванная длительным приёмом КОК без таблеток-плацебо в нескольких циклах, существенно уменьшает проявления менструальной мигрени [42].

Также установлено благоприятное воздействие индивидуального дозирования оральных контрацептивов с укороченным безгормональным интервалом, комбинированным назначением препаратов, воспроизводящих плавное понижение уровня эстрогенов.

Выводы по результатам изучения разных подходов к терапии менструально-ассоциированной мигрени

Аргументы в пользу применения гормональной терапии у пациентов с менструальной мигренью:

1. Результаты исследований, подтверждающие ведущую роль уменьшения уровня эстрогена в триггировании МАМ.
2. При наличии МАМ стандартное лечение часто оказывается неэффективным.
3. МАМ чаще бывает без ауры, в этом случае ниже сердечно-сосудистый риск.
4. Современные гормональные средства обеспечивают менее значимое повышение сердечно-сосудистого риска во время их применения, также возможно назначение препаратов, не влияющих на сердечно-сосудистый риск.
5. Накопленный опыт применения гормональных контрацептивов говорит о снижении числа мигренозных атак при назначении индивидуального режима дозирования.

Аргументация против применения КОК при МАМ основана на росте сердечно-сосудистого риска. Именно поэтому пациенткам с приступами мигрени с аурой или без ауры, но имеющими повышенный сердечно-сосудистый риск, не рекомендуется назначение КОК. При необходимости подбора гормональной контрацепции предпочтение отдают средствам, содержащим только прогестоген.

Несмотря на низкий уровень доказательности воздействия приёма экзогенных гормональных средств на течение мигрени, есть потребность в их назначении в связи с сопутствующей гинекологической патологией, с целью контрацепции или в связи с резистентным течение МАМ.

Следует использовать индивидуально подобранные схемы лечения с учётом рекомендаций консенсуса Европейской федерации головной боли и Европейского общества контрацепции и репродуктивного здоровья.