Лидокаин и компания

Местные анестетики, появившись во второй половине XIX века, прочно заняли свою нишу в лечении боли. На данный момент существует около 14 соединений, обладающих местноанестезирующей активностью, но фармацевтические специалисты сталкиваются, как правило, лишь с несколькими МНН этой группы. Им мы и уделим внимание в материале, посвящённом фармакологическим свойствам топических анестетиков.

Механизм действия местных анестетиков

Известно, что местные анестетики обратимо снижают возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение импульсов в нервных волокнах в зоне введения. Механизм их действия достаточно хорошо изучен. Все препараты представляют собой сложные эфиры или амиды:

• аминоэфиры новокаин, прокаин и тетракаин;
• аминоамиды лидокаин, мепивакаин, прилокаин, бупивакаин, левобупивакаин и ропивакаин.

Содержащиеся в структуре аминогруппы (исключение — бензокаин) делают местные анестетики слабыми основаниями. За счёт этого они могут находиться в двух состояниях: ионизированном и неионизированном. Первое — гидрофильное, в нём молекула может проникать в клетку только по специальным каналам, однако является реактогенной и имеет свойство связываться с рецепторами мембраны, в частности, ионных каналов [1].

Неионизированное состояние характеризуется липофильностью молекулы. В таком состоянии анестетик для местного обезболивания способен свободно проходить через клеточные мембраны, представляющие собой билипидный слой, или через оболочку аксона. В цитоплазме проходит ионизация, сопровождающаяся образованием катионов анестетика, которые, в свою очередь, связываются с рецепторами внутренней части Na⁺-каналов и блокируют их. Это приводит к подавлению механизма деполяризации мембраны, что влечёт невозможность достижения порогового потенциала и нарушает проведение нервного импульса [1].

Фармакологические свойства местных анестетиков

• мощность определяется константой диссоциации, а также способностью растворяться в жирах и, соответственно, проходить через клеточную мембрану;
• длительность латентного периода, представляющая собой время от введения препарата до развития анестезирующего эффекта — этот показатель определяется концентрацией раствора и константой диссоциации;
• длительность эффекта, которая зависит от стойкости связи с рецепторами Na+-каналов, константы диссоциации, скорости локального кровотока и скорости разрушения вещества в организме;
• токсичность, связанная с концентрацией и объёмом препарата, его липофильностью; также зависит от способности анестетиков связываться с белками крови — связанные препараты нетоксичны.

Фармакокинетика местных анестетиков

Степень всасывания топических анестетиков зависит от зоны введения: чем больше сосудов в ней расположено, тем она выше. В хорошо снабжаемых органах проникновение препаратов в системный кровоток максимально, в связи с чем есть вероятность развития резорбтивного эффекта. Кроме того, сосудорасширяющие свойства местных анестетиков ещё более усиливают их всасывание. Избежать этого эффекта позволяет одновременное введение раствора эпинефрина [3].

Фармакокинетика местных анестетиков определяется ещё, как минимум, тремя факторами. Прежде всего, это возраст пациента: клиренс препаратов этой группы с возрастом снижается за счёт ухудшения органного кровотока. Кроме того, возрастные изменения включают истончение миелиновых оболочек и аксональную дегенерацию, что повышает чувствительность аксонов к действию препаратов. Поэтому средние дозы местных анестетиков у пациентов старше 65–70 лет рекомендуется снижать на 10–20 %. Следует также учитывать возможность кумуляции при повторных болюсных введениях [2, 3].

Фармакокинетика препаратов изменяется у пациентов с печёночной недостаточностью. В терминальной стадии заболевания клиренс местных анестетиков значительно снижается, а вот плазменная концентрация практически остаётся прежней. Несмотря на это при повторных введениях необходимо снижать средние рекомендуемые дозы на 20–50 % [3].

При беременности на фоне повышенного синтеза прогестерона увеличивается проницаемость нейрональных мембран для местных анестетиков и снижается их связывание с протеинами плазмы. При использовании бупивакаина возрастает риск системной токсичности местных анестетиков. [3].

Системные эффекты топических анестетиков

Фармакологическое действие местных анестетиков не ограничивается только периферической анальгезией. Они также обладают выраженными системными эффектами, влияющими на различные физиологические процессы.

Противовоспалительный эффект

На сегодняшний момент подтверждена способность местных анестетиков воздействовать практически на все звенья воспалительного каскада, включая адгезию клеток воспаления нейтрофилов и моноцитов к эндотелию, а также трансэндотелиальную миграцию, фагоцитоз и высвобождение медиаторов воспаления — интерлейкинов-1 и –8, фактора некроза опухоли альфа и др. [4]. Так, показано, что местные анестетики, в частности ропивакаин, подавляют воспаление при эндотоксин-индуцированном остром повреждении лёгких [5].

В работе Cassuto J. et al. продемонстрировано, что выраженный противовоспалительный эффект местных анестетиков, в некоторых аспектах превосходящий таковой у НПВП и стероидов и при этом лишённый присущих последним побочных эффектов, может быть существенной предпосылкой для включения анестетиков в схемы терапии целого ряда патологий, связанных с воспалением [4]. Противовоспалительное действие местных анестетиков обусловливает и его антиноцицептивные свойства.

Антиноцицептивный эффект

Большинство медиаторов воспаления принимает участие в механизмах формирования острого послеоперационного болевого синдрома. Снижение их выброса обеспечивает антиноцицептивный эффект [2].

Антиаритмический и антитромботический эффекты

Влияя на мембраны клеток миокарда, местные анестетики повышают порог возбудимости и увеличивают рефрактерный период. В больших дозах препараты оказывают кардиодепрессивное действие и замедляют внутрисердечную проводимость. Зафиксированы случаи блокады нервно-мышечной передачи [3].

За счёт ограничения входа Ca²⁺ в клетку или мобилизации его из клеточных депо местные анестетики проявляют антитромботический эффект [2].

Нейропротективный эффект

В ряде экспериментальных исследований был подтверждён нейропротективный эффект местных анестетиков, в частности, лидокаина при внутривенном введении в антиаритмических дозах. Так, показано, что инфузия низких доз лидокаина в течении 30 минут перед экспериментальной локальной церебральной ишемией значительно уменьшает площадь зоны инфаркта мозга и в целом улучшает неврологический прогноз [6]. Нейропротективный эффект был зарегистрирован и после развития экспериментальной ишемии. Он проявлялся в увеличении количества выживших нейронов, улучшении неврологического исхода и уменьшении постишемического снижения массы тела.

Механизм нейропротективного действия местных анестетиков изучен недостаточно. Предполагается, что на раннем этапе развития гипоксии резко увеличивается вхождение Na⁺ в клетку, что приводит к быстрой деполяризации и повреждению нейронов. Натриевый дисбаланс оказывает влияние на внутриклеточный уровень кальция, АТФ и возбуждающих аминокислот — глутамата и аспартата [7]. Кроме того, местные анестетики устраняют гипоперфузию коры и постравматический моторный дефицит за счёт удаления свободных радикалов, а также снижают потребность мозга в кислороде и глюкозе [2].

Нежелательные эффекты местных анестетиков включают стимуляцию ЦНС, проявляющуюся в виде беспокойства, тремора, а иногда и судорог. После фазы возбуждения начинается фаза торможения с сонливостью, угнетением сознания и депрессией дыхательного центра [3].

Антимикробный эффект

Механизм антимикробного действия местных анестетиков остаётся изученным недостаточно. Доказано положительное влияние местных анестетиков в снижении риска хирургической инфекции. Предположительно оно достигается за счёт улучшения перфузии тканей при симпатической блокаде при любой регионарной анестезии. Восстановление микроциркуляции в области операционной раны ускоряет течение репаративных процессов, а также способствует реализации нормальных механизмов собственной антибактериальной защиты организма [2].

Сегодня доказано, что местные анестетики обладают антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми свойствами. Они усиливаются с увеличением дозы препаратов, достигая при высоких концентрациях бактерицидного или фунгицидного эффекта.

Аллергические реакции на местные анестетики

В основе аллергии на местные анестетики лежат специфические иммунологические механизмы. Чаще аллергическая реакция развивается после предварительной сенсибилизации [8].

Известно, что местные анестетики эфирной группы более аллергенны, чем амидной, в связи со способностью образовывать метаболит типа парааминобензойной кислоты [9]. Среди анестетиков эфирной группы часто отмечаются перекрёстные аллергические реакции. Они возможны и между препаратами аминоамидной группы — анестетики на основе лидокаина, прокаина и мепивакаина, обладающими схожей структурой. А вот перекрёстные реакции между анестетиками первой и второй группы отсутствуют.

Виды местных анестетиков

Лидокаин — самый известный местный анестетик, широко применятся в концентрации 1–3 %. По анестезирующей активности превосходит новокаин в 2,5 раза и действует вдвое продолжительней (2–4 часа). Резорбтивное действие проявляется в противосудорожном и антиаритмическом эффекте [10].

Дикаин (тетракаин) — по анестезирующему эффекту превосходит новокаин в 8 раз, однако и токсичность дикаина в 10 раз выше по сравнению с новокаином. Поэтому он применяется только для анестезии слизистых оболочек в ЛОР-практике [10].

Артикаин — анестетик, отличительной особенностью которого является неспособность проникать через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Это связано с относительно плохой проницаемостью сосудистого эндотелия для артикаина. Кроме того, препарат хорошо переносится, что позволяет применять его у детей и беременных [10]. В некоторые препараты артикаина для продления действия добавляют эпинефрин.

Мепивакаин — анестетик, сравнимый по силе действия и токсичности с лидокаином. В отличие от других представителей группы, он не расширяет, а сужает сосуды [10].

Бупивакаин превосходит по силе действия новокаин в 4–8 раз, считается одним из самых длительно действующих местных анестетиков. Однако токсичность бупивакаина выше по сравнению с новокаином в 5–6 раз [10].

Прокаин, наряду с местноанестезирующим, оказывает ганглиоблокирующее действие, снижая чувствительность ацетилхолиновых рецепторов и спазм гладкой мускулатуры. Его применяют для проведения различных видов блокад, а также инфильтрационной и проводниковой анестезии. Считается одним из наименее токсичных анестетиков, однако часто вызывающим аллергические реакции [3].