Нарушение репродуктивной функции у женщин при аутоиммунном тиреоидите

Сегодня большое значение уделяется проблеме демографического кризиса, который набирает обороты и обусловлен рядом причин. С одной стороны — это снижение количества россиян, проживающих на территории Российской Федерации, с другой — ухудшение здоровья мужского и женского населения. Доказано, что существует тесная взаимосвязь репродуктивной и эндокринной функций в организме человека. В статье Е. В. Кудрявцевой и соавторов «Нарушение репродуктивной функции у женщин при аутоиммунном тиреоидите» рассматривается вопрос бесплодия и невынашивания беременности, вследствие заболеваний эндокринной системы, в частности, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [1].

Учитывая широкую распространённость заболеваний щитовидной железы и их влияние на репродуктивную функцию, данная проблема представляется чрезвычайно актуальной. При этом в значительной части случаев тактика ведения пациенток с аутоиммунным тиреоидитом ограничивается лишь наблюдением. Авторы рассматривают как существующие фактические данные, так и предположительные механизмы влияния повышенного уровня антитиреоидных АТ на состояние репродуктивной функции и развитие осложнений беременности.

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) — это хроническое органоспецифическое воспалительное заболевание с медленным началом и прогрессирующим течением, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией щитовидной железы и деструктивными изменениями, вследствие формирования антител к тиреопероксидазе (атТПО) и/или к тиреоглобулину (атТГ), что в итоге приводит к развитию гипотиреоза или тиреотоксикоза [2, 3]. Дисфункция щитовидной железы и аутоиммунитет могут поставить под угрозу фертильность женщин репродуктивного возраста [4].

Гипер- и гипотиреоз, нарушают процессы фолликулогенеза, влияют на метаболизм половых гормонов и способствуют формированию ановуляторного бесплодия, а при беременности, увеличивают частоту ранних потерь беременности и отрицательно влияют на плод и здоровье новорождённых [4, 5]. Если состояние гипотиреоза наблюдается на протяжении длительного периода, то в гипоталамусе увеличивается секреция тиреотропин-релизинг-гормона, в результате уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина существенно увеличивается. На этом фоне возрастает вероятность развития вторичной гиперпролактинемии, галактореи, ановуляции и расстройств менструального цикла [3].

Немаловажную роль в развитии бесплодия при изменении функции ЩЖ играет глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), который вырабатывается печенью. При гипотиреозе наблюдается недостаток выработки ГСПГ, происходит увеличение концентрации свободных фракций эстрогенов и андрогенов, вследствие чего происходит нарушение механизма положительной и отрицательной обратной связи с гипоталамо-гипофизарной системой, что проявляется расстройствами менструального цикла и снижением репродуктивной функции за счёт ановуляции [3].

При развитии гипотиреоза также происходит снижение скорости метаболического клиренса андростендиона и эстрона, и возрастает степень их периферической ароматизации [6]. Поэтому, при преконцепционной подготовке к беременности необходимо принимать во внимание: наличие нарушения функции щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите с формированием гипотиреоза или тиреотоксикоза — с одной стороны, и присутствие в женском организме аутоантител к ткани щитовидной железы без изменения её функции, с другой.

АИТ является наиболее распространённым аутоиммунным заболеванием, которым страдают от 5 до 20 % женщин в репродуктивном возрасте. У женщин риск АИТ в 8 раз выше, чем у мужчин [7]. В работах A. P. Weetman (2021), C. L. Burek (2009) et al. указывается на то, что неблагоприятная экологическая обстановка и особенности питания в крупных промышленных городах, помимо нарушения репродукции, повышают риск аутоиммунных заболеваний, самым распространённым из которых и является АИТ [7, 8]. Существуют убедительные доказательства того, что агенты окружающей среды играют решающую роль в запуске аутоиммунных заболеваний у генетически восприимчивых индивидуумов [8, 9]. Большим количеством широко распространённых загрязнителей окружающей среды могут быть активированы эпигенетические модификации, играющие важную роль в развитии заболеваний щитовидной железы [9]. Недостаток витамина D так же был предложен как фактор, предрасполагающий к аутоиммунным заболеваниям, а его дефицит также связан с бесплодием и невынашиванием беременности [11].

Постепенно накапливаются данные о сложных взаимоотношениях между щитовидной железой и кишечником. Кишечный дисбактериоз изменяет иммунный ответ, способствуя воспалению и уменьшению иммунной толерантности, а также может напрямую влиять на уровень гормонов щитовидной железы за счёт собственной активности дейодиназы и ингибирования ТТГ. Микробиота кишечника влияет и на поглощение различных минералов (например, йод, селен, цинк и железо), крайне важных для функционирования щитовидной железы и синтеза тироксина и трийодтиронина [12].

Возникновению аутоиммунной патологии способствуют и инфекционные заболевания [8, 10, 13]. Поэтому в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции COVID-19, авторы подчёркивают необходимость повышенного внимания к аутоиммунным заболеваниям, в том числе АИТ. На сегодня уже имеется несколько исследований, ясно показывающих влияние вируса SARS-CoV2 на ЩЖ [14, 15]. Функция щитовидной железы нарушается как в острой фазе инфекции, так и в фазе выздоровления после COVID-19 [14, 16]. A. K. Murugan et al. (2021) указывают на то, что эти два состояния вызваны либо прямым инфицированием ЩЖ, либо аутоиммунным эффектом, опосредованным «цитокиновым штормом» [14].

Следует отметить, что распространённость АИТ значительно выше среди бесплодных женщин, у которых причиной бесплодия является эндометриоз или синдром поликистозных яичников (СПЯ) [17]. Учитывая взаимосвязь эндометриоидной болезни и нарушения иммунологической толерантности [18] в организме женщины коррекция аутоиммунных процессов при прегравидарной подготовке у данной категории пациенток является крайне важным этапом.

Сама по себе беременность — это создание уникальной связи между матерью и плодом. Половина ДНК плода наследуется от отца, следовательно, является для матери аллогенной субстанцией. Однако материнская иммунная система не отторгает полуаллогенный плод при нормальной беременности, однако аномальные изменения в иммунной системе матери могут ослаблять иммунную толерантность между матерью и плодом [19, 20], лежащую в основе патогенеза неблагоприятных исходов беременности.

В ряде исследований были получены данные о том, что по сравнению с контрольной группой без аутоантител к ЩЖ, эутиреоидные женщины положительные на аутоантитела более склонны к привычному невынашиванию беременности и преждевременным родам [21, 22]. Однако есть исследования, которые показали, что аутоантитела к ЩЖ не связаны с фертильностью, невынашиванием беременности или живорождением [23, 24, 25].

Другие исследователи выявили наличие антител против ламинина-1 (АТ aLN-1) в сыворотке и фолликулярной жидкости у бесплодных женщин с тиреоидитом Хашимото и предположили, что антитела aLN-1 могут ухудшать результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [27]. Более того, у женщин с аутоиммунитетом ЩЖ выявляются сопутствующие антиовариальные аутоантитела, которые могут влиять на иммунный гомеостаз ооцитов, снижать их качество и нарушать фолликулогенез, приводя к преждевременной недостаточности яичников [28].

Что касается вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), то результаты исследований, проведённых за последнее десятилетие, показывают, что аутоантитела вызывают различные неблагоприятные последствия в виде ухудшения показателей эффективности ВРТ, однако данные противоречивы. Вполне возможно, что несоответствие результатов в этих исследованиях может быть связано с разными размерами выборки, показаниями для лечения ВРТ, разным возрастом женщин и т. д., то есть, необходимы дальнейшие исследования данной проблемы.

Что касается невынашивания беременности при наличии аутоантител ЩЖ, то в 1990 г. впервые A. Stagnaro Green et al. сообщили, что аутоантитела являются независимыми маркерами спонтанного невынашивания беременности [29]. Это было подтверждено и в более поздних исследованиях [30]. Частота привычного выкидыша у беременных с положительным аутоантителами к ткани ЩЖ значительно выше, чем у женщин без тиреоидных аутоантител, в частности, исследование случай-контроль 125 беременных женщин с привычным выкидышем продемонстрировало более высокую распространённость атТПО по сравнению с контрольной группой (в основной и контрольной группе они определялись соответственно у 31 % и 16 % участниц исследования) [31].

Иммунологические заболевания можно описать как аутоиммунные, аутовоспалительные или их комбинацию: аутоиммунные заболевания вызываются дисфункциональной активацией адаптивной иммунной системы, вызывающей разрушение тканей самореагирующими В- и Т-лимфоцитами, в то время как при аутовоспалительных заболеваниях самостоятельно реагирует врождённая иммунная система, повреждая окружающие ткани. Однако, всё усложняется, когда речь идёт о различиях, наблюдаемых между гипотиреозом и гипертиреозом — возможно, что гипертиреоз стимулирует именно провоспалительную реакцию, а эффект хронического воспаления, вызванного дисфункцией врождённой иммунной системы, оказывает большее влияние на процесс имплантации.

Кудрявцева Е. А. и соавторы приводят данные о том, что женщины с бессимптомными аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, которые находятся в эутиреоидном состоянии на ранних сроках беременности, несут значительный риск прогрессирующего гипотиреоза во время беременности [32]. Отдельно авторы останавливаются на особенностях изменения функции ЩЖ на фоне ВРТ. Они отмечают, что стимуляция суперовуляции в рамках ЭКО сопровождается гиперэстрогенемией [33] и из‑за наличия компенсаторных механизмов при повышении содержания эстрогенов, уровень ТТГ также увеличивается, что нарушает нормальное функционирование щитовидной железы. Поэтому у пациенток с АИТ всегда имеется риск развития гипотиреоза на ранних сроках беременности, даже если на первый взгляд не наблюдается признаков поражения ЩЖ [34].

По мнению авторов, литературный обзор показывает, что влияние АИТ на репродуктивную функцию женщин является актуальной проблемой и, возможно, заключается в более быстром истощении резерва яйцеклеток, нарушении овогенеза и процессов имплантации. Как следствие, снижается вероятность наступления беременности, повышается риск невынашивания. Эти же причины могут способствовать ухудшению результатов программы экстракорпорального оплодотворения. Однако Кудрявцева Е. А. и соавторы подчёркивают, что до сих пор сложно определить причинно-следственную связь между бесплодием и аутоиммунитетом ЩЖ на фоне эутиреоза. Также остаётся много вопросов и в отношении проведения ВРТ у женщин с АИТ. На сегодняшний день для женщин с бесплодием и/или невынашиванием беременности в сочетании с АИТ, и принимающих решение воспользоваться программой ЭКО, предусмотрено лечение лишь L-тироксином (в случае наличие гипотиреоза) [26, 35]. Поэтому, остаётся крайне много нерешённых вопросов при ведении женщин репродуктивного возраста с аутоиммунитетом ЩЖ на фоне эутиреоза. Кроме того, следует осознавать и сложную взаимосвязь между дисфункцией щитовидной железы, состоянием женского организма в целом и факторами окружающей среды.

Авторы отмечают, что данные факторы крайне важно учитывать и при преконцепционной подготовке к спонтанной беременности, и при проведении ВРТ у женщин с аутоиммунитетом ЩЖ в сочетании с эутиреозом или нарушением функции ЩЖ.