Не инструкцией единой

Пожалуй, каждый первостольник подтвердит, что препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств пользуются большим спросом у населения. Этому есть ряд причин. К ним относится и рост популярности практики самолечения болей различной этиологии, и широкий спектр назначений, и безрецептурный отпуск многих лекарственных средств этой группы, и, что немаловажно, их сравнительно доступная стоимость. На фоне такого активного и массового использования НПВС не теряет актуальности вопрос об их безопасности — а именно, об их нежелательных лекарственных взаимодействиях. В рамках этой большой задачи группа российских учёных провела независимую оценку профиля безопасности МНН из группы НПВС на пострегистрационном этапе.

Результаты исследования были опубликованы в четвёртом выпуске журнала «Качественная клиническая практика» за 2021 год в статье «Нежелательные лекарственные реакции нестероидных противовоспалительных средств: данные национальной базы за 10 лет». Мы, в свою очередь, публикуем краткий обзор этого исследования.

Примечательно, что в результате своих изысканий авторы статьи Г. И. Сыраева и А. С. Колбин сделали вывод о неэффективности проведения пострегистрационного анализа производителями лекарств. К такому заключению их привела разница результатов анализа базы фармаконадзора и данных, широко публикуемых в научной литературе.

Важно! Целью настоящего обзора не является дискредитация официальных инструкций по применению тех или иных препаратов. Эти документы по‑прежнему являются достоверным источником данных о лекарственных средствах. Обзор, как и сами результаты исследования, призваны не противоречить данным инструкций по применению, а дополнить их, и предназначены, в первую очередь, для повышения квалификации медицинских и фармацевтических работников.

Цель и задачи исследования

Заявленной авторами целью исследования стала оценка данных российской национальной базы фармаконадзора на предмет безопасности НПВС.

Основные задачи:

• Обзор существующей базы данных по применению НПВС за 10‑летний период.
• Выделение тех представителей группы, информация о которых передавалась наиболее часто.
• Сравнение полученных данных с данными о лекарственных средствах «из открытых литературных источников».

Материалы и методы

Проведение анализа выгрузки национальной базы данных АИС РЗН (автоматизированной информационной системы Росздравнадзора) с 2010 по 2020 годы, а также баз данных PubMed, Medline, Google Scholar и Elibrary.

За единицу анализа было взято спонтанное сообщение и заполненная на его основе карта извещения о нежелательном действии препарата.

Сведения, которые фиксируются в извещении:

• информация о пациенте;
• НЛР (нежелательная лекарственная реакция), даты её начала и окончания;
• МНН;
• ТН (торговое наименование) препарата, вызвавшего НЛР, его дозировка;
• данные о проведённом лечении и исходах.

Полученные результаты и их анализ

По количеству сообщений лидировали 3 МНН (расположены в порядке убывания):

1. ацетилсалициловая кислота (АСК);
2. метамизол;
3. диклофенак.

Некоторые сообщения дублировались, поэтому при окончательном анализе на первом месте оказался метамизол, на втором — АСК, на третьем — диклофенак.

При обзоре популяции респондентов, сформировавших сообщения, было выявлено, что более половины из них составляют женщины.

Метамизол

Зарегистрированные НЛР при приёме метамизола (расположены в порядке убывания):

1. Поражение кожи и подкожной клетчатки.
2. Местные реакции.
3. Патологические изменения со стороны органов грудной клетки и средостения, дыхательной системы.
4. Данные лабораторных и инструментальных методов обследования.
5. Сосудистые нарушения.
6. Патологические сдвиги со стороны нервной системы.
7. Желудочно-кишечные расстройства.
8. Травмы, интоксикации.
9. Нарушения со стороны сердца.

Распределение исходов НЛР после приёма метамизола:

1. Выздоровление без последствий (55,0 %).
2. Улучшение состояния (29,9 %).
3. Исход неизвестен (6,5 %).
4. Состояние без изменений (3,7 %).
5. Летальный исход (1,2 %).
6. Выздоровление с последствиями (1,0 %).
7. Не применимо (2,6 %).

Причиной летального исхода стали анафилактический шок, тяжёлая гранулоцитопения, реакция анафилактоидная.

Ацетилсалициловая кислота

Нежелательные лекарственные реакции при приёме АСК (расположены в порядке убывания):

1. Поражение кожи и подкожной клетчатки.
2. Нарушения со стороны ЖКТ.
3. Сосудистые изменения.
4. Местные реакции.
5. Поражение дыхательной системы.
6. Патологические отклонения со стороны нервной системы.
7. Изменения крови и лимфатической системы.
8. Нарушения сердечно-сосудистой системы.
9. Поражение иммунной системы.
10. Изменения в данных лабораторного и инструментального методов обследования.

Распределение исходов НЛР ацетилсалициловой кислоты:

1. Выздоровление без последствий (43,4 %).
2. Улучшение состояния (29,9 %).
3. Неизвестный исход (6,5 %).
4. Состояние без динамики (3,7 %).
5. Летальный исход (1,2 %).
6. Выздоровление с последствиями (1,0 %).
7. Не применимо (2,6 %).

Причины летального исхода при применении АСК аналогичны таковым при приёме метамизола.

Диклофенак

Диклофенак занял третьеместо в списке МНН, лидирующих по количеству сообщений о НЛР. Типы нежелательных лекарственных реакций после его приёма (расположены в порядке убывания частоты):

1. Нарушения со стороны кожи и подкожножировой клетчатки.
2. Местные реакции.
3. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
4. Патологические изменения органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
5. Изменения других органов и систем.

Распределение НЛР при приёме диклофенака по исходам:

1. Выздоровление без последствий (43,3 %).
2. Улучшение состояния (30,3 %).
3. Исход неизвестен (11,1 %).
4. Состояние без изменений (4,9 %).
5. Летальный исход (1,8 %).
6. Выздоровление с последствиями (0,8 %).
7. Не применимо (5,8 %).

Причины летального исхода при приёме диклофенака: анафилактический шок, гепатотоксический эффект, эпидермальный некролиз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Стоит отметить, что средний возраст пациентов, для которых зарегистрирован НЛР этих трёх препаратов с летальным исходом, относится к трудоспособному (44–66 лет).

Выводы из исследования

В итоге авторы исследования приходят к следующим выводам: «Данные, полученные из национальной базы, свидетельствуют о том, что НЛР отличались от тех, которые фигурируют в открытых литературных источниках. По информации из АИС РЗН, наиболее частым типом НЛР были события, связанные с поражением кожи и подкожной клетчатки, а также общие нарушения и реакции в месте введения. Поражение ЖКТ по частоте встречаемости оказалось достаточно редким. Помимо этого, зафиксирован целый ряд событий, которые практически не встречаются в описаниях открытых литературных источников, а именно — поражения дыхательной системы (за исключением «аспириновой бронхиальной астмы») и поражения нервной системы».

Также учёные обращают внимание на то, что традиционно самыми частыми типами НЛР для НПВС описываются реакции гастротоксичности различной локализации и степеней тяжести. Следующими по частоте возникновения являются НЛР, ассоциированные с поражением сердечно-сосудистой системы (ССС). «Данные референтных источников информации не нашли своего отражения по результатам анализа национальной базы РФ, поражения сердечно-сосудистой системы также оказались довольно редкими», — сообщают исследователи.

Расхождения данных из литературных источников и результатов анализа национальной базы фармаконадзора авторы исследования объясняют несколькими причинами:

• Возможной неэффективностью пострегистрационных исследований.
• Низкой насторожённостью в отношении НПВС медицинских работников и сотрудников фармаконадзора.
• Недостаточно тщательным соблюдением практик производственного контроля.
• Недостаточным уровнем сообщений о НЛР от населения для проведения полноценного исследования.

Версия с инструкциями по применению

Ознакомившись с результатами исследования, мы решили сравнить их с содержанием официальных инструкций по применению на сайте ГРЛС. Для сравнения мы взяли по 3 торговых наименования каждого МНН. С целью соблюдения объективности мы заменили их названия кодовыми именами «Препарат 1», «Препарат 2» и так далее.

Из препаратов с МНН метамизол рассмотрим:

• Препарат 1 (формы выпуска: таблетки 500 мг № 10 или 20).
• Препарат 2 (формы выпуска: таблетки 500 мг № 10, 20, 50 или 100).
• Препарат 3 (форма выпуска: таблетки по 500 мг + 20 мг № 20 или 100).

Из препаратов с МНН ацетилсалициловая кислота рассмотрим:

• Препарат 1 (форма выпуска: таблетки кишечнорастворимые по 50 или 100 мг № 30, 60).
• Препарат 2 (форма выпуска: таблетки, покрытые плёночной оболочкой по 75 мг)
• Препарат 3 (форма выпуска: таблетки кишечнорастворимые по 100 или 300 мг)

Из препаратов с МНН диклофенак рассмотрим:

• Препарат 1 (форма выпуска: раствор для внутримышечного введения 25 мг/мл, ампулы по 3 мл № 3, 5, 6 или 10).
• Препарат 2 (форма выпуска: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой).
• Препарат 3 (форма выпуска: суппозитории ректальные по 50 или 100 мг).

Выводы из таблиц

Из таблиц видно, что в национальной базе фармаконадзора были зафиксированы некоторые НЛР, не отражённые в инструкциях.

Помимо этого, частота встречаемости побочных эффектов по официальным данным и результатам исследования различаются.

Так, по результатам исследования поражение кожи стоит на первом месте среди всех НЛР. В официальных инструкциях частота разных видов поражения кожных покровов колеблется от очень редких и редких до частых.

Местные реакции, стоящие в исследовании на втором месте, в официальных инструкциях препаратов, содержащих метамизол и АСК, не описаны. Частота местных реакций препаратов, содержащих диклофенак, описывается от редких до частых в зависимости от формы выпуска ТН.

Согласно данным исследования, расстройства желудочно-кишечного тракта встречались не так часто, как указано в инструкциях. То же самое можно сказать и про осложнения на сердечно-сосудистую систему.

Таким образом выводы авторов исследования и выводы нашего анализа инструкций по применению схожи: национальная база фармаконадзора содержит данные об НЛР, не отражённые должным образом ни в научной литературе, ни в инструкциях по применению. Это означает лишь одно — обширная клиническая практика и основанные на ней базы данных могут быть полезными источниками принятия решений как для назначения препаратов, так и для фармацевтического консультирования.